結核分枝桿菌抗原在結核病病理學診斷中的研究進展

摘要：結核病是全球致死人數最多的傳染病，病原學檢查是臨床結核病確診的主要依據，其陽性率有待進一步提高。設計高效、準確、便捷的診斷方法對于結核病的防控至關重要。免疫組織化學染色檢測組織中結核分枝桿菌抗原在結核病診斷中的應用尚處于探索階段，本文就具有診斷意義的結核分枝桿菌抗原在結核病理學診斷中的研究進展及臨床應用前景作一綜述。

關鍵詞：結核分枝桿菌;免疫組織化學染色;病理學診斷

中圖分類號：R521;R446" " " " " " " " " " " " " " " 文獻標識碼：A" " " " " " " " " " " " " " " DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2023.08.038

文章編號：1006-1959（2023）08-0170-05

Research Progress of Mycobacterium Tuberculosis Antigen in Pathological Diagnosis of Tuberculosis

YU Jiang，SUN Jie，LIU Feng-jun

（Department of Infection，Affiliated Hospital of North Sichuan Medical College，Nanchong 637000，Sichuan，China）

Abstract：Tuberculosis is the world 's deadliest infectious disease. Etiological examination is the main basis for the diagnosis of clinical tuberculosis， and its positive rate needs to be further improved. Designing efficient， accurate and convenient diagnostic methods is crucial for the prevention and control of tuberculosis. The application of immunohistochemical staining to detect Mycobacterium tuberculosis antigen in tissues in the diagnosis of tuberculosis is still in the exploratory stage. This article reviews the research progress and clinical application prospects of Mycobacterium tuberculosis antigen in the diagnosis of tuberculosis.

Key words：Mycobacterium tuberculosis;Immunohistochemical staining;Pathological diagnosis

結核病（tuberculosis）是對人類威脅最大的傳染病之一，由結核分枝桿菌（Mycobacterium tuberculosis，MTB）感染所致。世界衛生組織《2021年全球結核病報告》指出[1]，2020年估計全球新發患者數為990萬，我國為84.2萬。雖然很多國家加強了對結核病的防控，但因大規模的人口流動及新型冠狀病毒大流行的影響，部分結核病未得到及時診斷和治療，結核病的疫情出現復發趨勢。由于結核病可以治愈，因此早期診斷、及時治療對于終止結核病的傳播非常關鍵。臨床常用的結核病診斷方法包括影像學、免疫學、病原學、病理學等，其中病原學是結核病最重要的確診依據，包括抗酸染色、MTB培養及核酸檢測，目前這些方法的敏感性均較不理想，無法滿足臨床需求[2]。由于抗原是病原學診斷的依據之一，因此在病變組織中找到MTB特異性抗原也可以作為結核病診斷的一項補充檢查。2017年《中國結核病病理學診斷專家共識》指出[3]，采用免疫組織化學染色（immunohistochemical staining，IHC）的方法可以檢測出在結核病變組織切片中MTB特異性抗原的表達，且操作簡單，陽性信號易于觀察，對結核病的診斷有參考價值。而選擇高特異性和敏感性的抗原是關鍵。本文就具有診斷意義的MTB抗原在結核病理學診斷中的研究進展及臨床應用前景作一綜述。

1 MTB分泌性抗原

1.1 Ag85復合物" Ag85復合物是在MTB和卡介苗（BCG）的培養濾液中發現的分泌性蛋白，分子量約為30 kDa，是分枝桿菌共有抗原，可分為3個組分：Ag85A、Ag85B和Ag85C，分別由Rv3804c、Rv1886c和Rv0129c基因編碼，三者以2∶3∶1的比例分泌，能引起機體產生體液免疫及細胞免疫。Ag85復合物具有霉酰轉移酶活性，將海藻糖霉酰化產生阿拉伯半乳聚糖連接的霉酸酯和海藻糖二甲基霉酸酯，在合成分枝桿菌胞壁內小葉和外小葉的主要成分中起著核心作用[4]。此外，Ag85復合物能與人的纖維連接蛋白結合[5]，黏附于細胞表面，與MTB的生存、致病及耐藥密切相關[6]。孫立等[7]研究發現，在腎組織中應用IHC染色檢測Ag85復合物的敏感度為100%，特異度為73.5%，其中腎結核組可見大量褐色顆粒狀陽性物質沉積于腎間質、腎小管細胞、部分腎小球系膜區及毛細血管基底膜，雖然對照組個別病例中也出現了褐色顆粒狀信號，但含量極少，提示Ag85復合物可以作為診斷腎結核的補充檢查。

Ag85B是MTB的主要分泌抗原，有較強的免疫原性，是巨噬細胞發揮吞噬作用的主要識別抗原，其表達量非常高，可占分泌蛋白總量的5%～6%，也是目前研究較多的抗原。既往研究發現[8-10]，Ag85B抗原IHC染色陽性結果為深棕色顆粒，抗原陽性信號沉積在壞死灶及其周圍巨噬細胞和多核巨細胞中，極少部分見于淋巴細胞、上皮樣細胞中，與抗酸染色比較發現陽性信號分布與抗酸桿菌相關，范圍更寬，符合分泌蛋白不僅存在于MTB細胞內，還存在于MTB細胞周圍的特點。董宇杰等[11]和陳輝娥等[12]檢測淋巴結組織中Ag85B的敏感度分別為52.1%、54.8%，特異度均為100%，與抗酸染色相比靈敏度明顯提高，提示在淋巴結結核的病理學診斷中具有一定的應用價值。另有研究[9，10]應用IHC染色檢測肺、淋巴結及腎組織中Ag85B的敏感度為39.3%～64.4%，特異度均為100%，與抗酸染色的敏感性相比均有所提高，且IHC陽性信號易于觀察，可以有效提高工作效率。同時與分子生物學方法相比，不存在因實驗室氣溶膠污染導致的假陽性，在條件較低的實驗室也可以開展，有利于臨床廣泛應用。但Ag85B并非MTB特有，在其他分枝桿菌中也存在，因此不能鑒別結核病與其他分枝桿菌病。

1.2 MPT64" MPT64又名MPB64，是由RD2區基因Rv1980c編碼的MTB分泌性蛋白，分子量為24 kDa，占MTB的分泌蛋白總量的8%。機體感染MTB后，MPT64在早期被分泌到細胞外，抑制多核巨細胞中的凋亡，從而更適合分枝桿菌的生存。MPT64在人類感染MTB期間具有高度免疫原性，與MTB的毒力相關，在結核分枝桿菌感染巨噬細胞后，損害巨噬細胞中內質網介導的未折疊蛋白反應，以便有利于MTB的長期復制[13]。MPT64具有較好的敏感性、特異性及穩定性，使其作為抗原診斷和新疫苗研發的熱點抗原之一[14]。因非結核分枝桿菌和BCG菌株缺失RD2區，因此該蛋白可用來特異性區分MTB感染和卡介苗接種。

Fei B等[15]在腸結核組織中應用IHC檢測MPT64陽性表達率為40.48%，高于Ag85B、ESAT-6、38kDa3種抗原。Baba K等[16]應用IHC檢測胸膜組織中MPT64的敏感性為80.0%，特異性為100%，較BCG抗原及PCR的敏感性更高，提示IHC具有極好的敏感性和特異性;而與PCR相比，IHC染色操作簡單、價格低廉，易于在常規實驗室中使用。Hoel IM等[17]研究發現，MPT64抗原檢測在結核病組織中具有良好的陽性預測價值（88.0%）和極好的特異性（99.0%），但在細針抽吸組織、膿液和液體樣本中敏感性較低。而Purohit MR等[18]在肺外結核組織中檢測MPT64的敏感性為100%，特異性為97.4%，在細針抽吸組織中仍具有極高的敏感性。Hoel IM等[19]研發了MPT64多克隆抗體，可以同時識別多個表位，從而實現有效的信號放大，比單克隆抗體在IHC中具有相同或更強的染色信號，但特異性也隨之降低，其檢測肺外結核組織中MPT64的敏感性為95.0%，特異性為83.3%，比抗酸染色、PCR和培養更為敏感。J?rstad MD等[20]應用MPT64多克隆抗體行IHC檢測的敏感性、特異性、陽性預測值、陰性預測值和準確性分別為69.0%、95.0%、94.0%、75.0%和82.0%，比抗酸染色、GeneXpert MTB/RIF（簡稱GeneXpert）和培養更為敏感，在淋巴結結核（n=67，敏感性79.0%，特異性97.0%）和兒童結核（n=41，敏感性100%，特異性96.0%）中表現最好，在HIV合并結核患者中的敏感性（57.0%）稍低。雖然以上研究中MPT64的敏感性及特異性不完全一致，但提示其可能成為結核病重要的補充診斷方法。

1.3 ESAT-6" ESAT-6是結核分枝桿菌早期分泌性蛋白的主要成分，由RD1區基因Rv3875編碼，分子量大小為6 kDa。ESAT-6能廣泛地被免疫系統識別，在增殖期和非復制期均高度表達。一方面，ESAT-6通過激活STAT3刺激巨噬細胞產生IL-6促進細胞免疫[21]，另一方面ESAT-6可以通過調節NO產生以及MMP-9和COX-2的表達，來抑制巨噬細胞吞噬作用和炎癥反應，從而增強MTB細菌的生長[22]。ESAT-6只存在于結核分枝桿菌與少數幾類非結核分枝桿菌中，在牛型BCG中缺失，因此其具有較高的特異性。

動物實驗表明[23]，在結核感染4周后，應用IHC檢測小鼠肺組織ESAT-6在局灶片狀滲出物及實變區域可見褐色陽性信號;8周及12周后小鼠肺組織陽性信號明顯增多，在肺實變區域可見大片褐色陽性信號沉積。Zhao N等[24]檢測MTB感染引起IgA腎病的腎組織中ESAT-6敏感性為100%，特異性為92.0%，提示ESAT-6可能有助于MTB感染引起IgA腎病的早期診斷。孫立等[7]檢測腎組織中ESAT-6的敏感度為100%，特異度為88.2%，較Ag85具有相同的敏感性及更高的特異性，提示檢測腎組織中ESAT-6的表達對腎組織結核桿菌感染的診斷可能更具價值。

1.4 CFP10" CFP10是由結核分枝桿菌基因組RDl區基因Rv3874編碼的分泌性蛋白，分子量大小為10 kDa。研究表明[25]，ESAT-6和CFP10的編碼基因相鄰，受同一操縱子編碼翻譯，兩者1∶l的形成牢固的復合體發揮作用。CFP10具有免疫保護和免疫記憶功能，與細菌的毒力密切相關，能誘發機體特異性Thl免疫應答，在結核活動期與潛伏感染期均具有很大的診斷價值[26]。CFP10和ESAT-6具有同源性，僅存在于致病性結核分枝桿菌中，不存在于BCG等非致病性結核分枝桿菌，具有良好的特異性。目前臨床廣泛應用的結核免疫學診斷方法γ-干擾素釋放試驗（interferon-gamma release assay，IGRA）就是基于這兩抗原的良好的特異性和免疫原性。

Brahma D等[27]檢測了16頭懷疑死于結核病的牛肺及淋巴結組織，在干酪樣壞死區的細胞外、巨噬細胞和朗漢斯巨細胞的細胞內可檢測到ESAT-6和CFP10抗原的表達，同時發現ESAT-6、CFP10、PCR及組織病理學檢查四者有100%的一致性。陳寧等[28]應用IHC檢測肺組織ESAT-6及CFP10的表達情況，結果發現其可用于鑒別肺結核及其他肉芽腫性疾病。

2 MTB菌體抗原（胞壁及胞漿抗原）

2.1 38kDa" 38kDa主要分布于MTB細胞壁，少數可以分泌到培養濾液中，屬于脂蛋白，是由PstS1基因編碼的一種磷酸鹽轉運蛋白，其編碼基因為Rv0934。38kDa抗原性較強，能促進CD4+ T細胞增殖，刺激機體產生細胞免疫應答[29]。38kDa具有較強的特異性，僅在結核分枝桿菌復合體和部分BCG中表達，BCG表達38kDa的量僅為MTB的1/10。Ince AT等[30]以克羅恩病患者的腸組織為對照組，應用IHC檢測腸結核中38kDa，發現抗原主要分布在肉芽腫內的上皮樣細胞和多核巨細胞中，大多數患者的壞死中心均為陰性，其敏感性為73.0%，特異性為93.0%，提示IHC可能可早期鑒別結核病與克羅恩病。

2.2脂阿拉伯甘露聚糖（LAM）" LAM是MTB細胞壁的重要組成部分，分子量大小為17.5 kDa。LAM可通過對巨噬細胞、樹突狀細胞、T細胞的相互作用介導細胞免疫。在致病性分枝桿菌中，阿拉伯多糖的末端被短甘露聚糖帽取代，形成甘露糖基化的LAM（ManLAM），參與巨噬細胞吞噬和后續事件（如抑制吞噬體/溶酶體融合和免疫調節）[31]。ManLAM可誘導巨噬細胞內人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）復制。因其在HIV合并結核病患者的尿液中含量高，故檢測尿液中LAM已被世界衛生組織推薦用于對免疫缺陷患者進行結核病的篩查[32]。Zhou Y等[33]收集了213例結核病組織、8例潛伏性結核感染組織及42例非結核組織，應用生物素標記的單鏈DNA T9適配體對ManLAM進行IHC染色，結果發現其診斷結核病的敏感性及特異性分別為86.4%和92.9%，敏感性遠高于分枝桿菌培養（9.7%）和抗酸染色（43.0%），與IGRA（84.38%）或GeneXpert（79.31%）高度一致，提示ManLAM適配體的IHC具有診斷肺結核、肺外結核及潛伏性結核感染的潛力。

2.3熱休克蛋白（Hsp）" Hsp屬于應激性蛋白，位于胞漿，能刺激T淋巴細胞、B淋巴細胞產生反應，同時又通過蛋白與蛋白之間的相互作用發揮許多調節功能，對細胞有保護作用。Hsp高度保守，在不同的菌屬細胞的同類蛋白也有很高的同源性，故其特異性不高。Sumi S等[34]使用ESAT-6、HspX、Tb8.4和PlcA多克隆抗體對淋巴結組織進行IHC染色，結果發現HspX的特異性最低，提示組織中檢測該抗原用于結核診斷的前景不佳。

Mustafa T等[35]應用IHC檢測了浸潤性肺結核組織（3例）和肉芽腫性淋巴結結核組織（17例）中分泌性抗原（MPT32、MPT44、MPT46、MPT51、MPT53、Ag85B、MPT63和MPT64）和菌體抗原（Mce1A、Hsp65和MPT57）的表達情況，發現分泌性抗原的染色陽性信號強度及范圍較菌體抗原更強、更廣;菌體抗原在大量陰性對照標本中檢測到，特異性極低;分泌性抗原和菌體抗原在浸潤性肺結核中均大量表達，而在淋巴結結核病例中主要檢測到菌體抗原，可能是由于分泌性抗原在炎癥細胞內優先積聚，而肉芽腫細胞可以有效限制MTB生長并清除分泌性抗原;僅MPT64的靈敏度及特異度均較高，可能是因為MPT64含有一個β-抓持基序，可以形成強大的蛋白質-蛋白質相互作用而沒能從組織中清除，因此隨著時間的推移在肉芽腫中積聚。

3 BCG抗原

BCG是牛分枝桿菌經歷多次傳代培養后分離獲得的減毒株，能夠編碼4000多種蛋白，對結核病的診斷及鑒別診斷有一定的價值。但其抗原成分復雜，大多數非結核分枝桿菌存在共有抗原，因此特異性低。前期研究表明[16]，BCG抗原IHC染色的敏感性及特異性不如MPT64。

4總結

雖然IHC染色檢測組織中MTB抗原在結核病診斷中的應用尚未確定，但其操作簡單、方便快捷、陽性信號易于觀察，較抗酸染色具有更高的敏感性，對抗酸染色及核酸檢測陰性的結核病有著重要的參考價值。在種類繁多的MTB抗原中，分泌性抗原在結核病理學診斷中占有十分重要的地位，因為其含量多，不僅僅存在于MTB細胞內，還能分泌到MTB細胞外，被巨噬細胞和多核巨細胞所吞噬攝取，提高了檢測靈敏度;同時，由于大多數非結核分枝桿菌和BCG菌株缺失RD1區及RD2區，故從理論上來說，ESAT-6、CFP10和MPT64等位于該區的抗原有著更高的特異性。目前相關研究均較少，靈敏度和特異度有差異，分析原因可能是因為結核的診斷標準不同、組織來源的不同、抗體的種類與來源不同以及IHC染色的判讀標準不同。僅通過IHC，弱陽性表達有時無法與非特異性染色背景信號區分。目前尚無可應用于臨床診斷的特異性抗體及IHC染色的判讀標準，需開展更多的臨床研究，聯合檢測多種抗原是未來結核病理學診斷的發展方向之一。

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收稿日期：2022-07-06;修回日期：2022-08-11

編輯/杜帆

基金項目：南充市市校科技戰略合作項目（編號：20SXQT0017、19SXHZ0055）

作者簡介：于江（1995.6-），男，四川達州人，碩士研究生，住院醫師，主要從事感染性疾病的診療研究

通訊作者：劉鳳君（1973.2-），女，四川南充人，博士，主任醫師，主要從事感染性疾病的診療研究