米非司酮聯(lián)合甲氨蝶呤治療宮外孕的安全性和有效性分析

摘要：目的" 研究米非司酮聯(lián)合甲氨蝶呤治療宮外孕的臨床安全性和有效性。方法" 選取2020年4月-2021年4月我院診治的84例宮外孕患者為研究對象，采用隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組，各42例。對照組應用單純甲氨蝶呤治療，觀察組在對照組基礎上聯(lián)合米非司酮治療，比較兩組臨床療效、臨床癥狀改善時間、血清孕酮和人絨毛膜促性腺激素（β-HCG）水平、不良反應發(fā)生率以及1年內生育結局。結果" 觀察組治療總有效率為95.24%，高于對照組的83.33%（Plt;0.05）;觀察組包塊和腹痛消失、陰道止血、血β-HCG轉陰、孕酮恢復正常、月經復潮時間均短于對照組（Plt;0.05）;兩組治療后血清孕酮、β-HCG水平均低于治療前，且觀察組低于對照組（Plt;0.05）;觀察組不良反應發(fā)生率與對照組比較，差異無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05）;隨訪1年，觀察組宮內妊娠、再次宮外孕、未孕發(fā)生率與對照組比較，差異無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05）。結論" 米非司酮聯(lián)合甲氨蝶呤可提高臨床治療宮外孕的療效，縮短臨床癥狀改善時間，降低孕酮和β-HCG水平，且聯(lián)合治療不增加不良反應發(fā)生風險，也不影響1年內生育結局，是一種可行、有效的治療方案。

關鍵詞：米非司酮;甲氨蝶呤;宮外孕;人絨毛膜促性腺激素

中圖分類號：R714.22" " " " " " " " " " " " " " " " 文獻標識碼：A" " " " " " " " " " " " " " " " DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2023.08.028

文章編號：1006-1959（2023）08-0131-04

Analysis of the Safety and Efficacy of Mifepristone Combined with Methotrexate

in the Treatment of Ectopic Pregnancy

LIU Shu-qin

（Department of Obstetrics and Gynecology，Tianjin Dongli Hospital，Tianjin 300300，China）

Abstract：Objective" To study the clinical safety and efficacy of mifepristone combined with methotrexate in the treatment of ectopic pregnancy.Methods" A total of 84 patients with ectopic pregnancy diagnosed and treated in our hospital from April 2020 to April 2021 were selected as the research objects. They were divided into control group and observation group by random number table method， with 42 cases in each group. The control group was treated with methotrexate alone， and the observation group was treated with mifepristone on the basis of the control group. The clinical efficacy， improvement time of clinical symptoms， serum progesterone and human chorionic gonadotropin （β-HCG） levels， incidence of adverse reactions and fertility outcomes within 1 year were compared between the two groups.Results" The total effective rate of treatment in the observation group was 95.24%， which was higher than 83.33% in the control group （Plt;0.05）. The time of mass and abdominal pain disappearance， vaginal hemostasis， blood β-HCG turning negative， progesterone returning to normal， and menstrual recovery in the observation group were shorter than those in the control group （Plt;0.05）. After treatment， the levels of serum progesterone and β-HCG in the two groups were lower than those before treatment， and those in the observation group were lower than the control group （Plt;0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the observation group and the control group （Pgt;0.05）. After 1 year of follow-up， there was no significant difference in the incidence of intrauterine pregnancy， ectopic pregnancy and non-pregnancy between the observation group and the control group （Pgt;0.05）.Conclusion" Mifepristone combined with methotrexate can improve the efficacy of clinical treatment of ectopic pregnancy， shorten the improvement time of clinical symptoms， reduce the levels of progesterone and β-HCG， and the combined treatment does not increase the risk of adverse reactions and does not affect the fertility outcome within 1 year. It is a feasible and effective treatment plan.

Key words：Mifepristone;Methotrexate;Ectopic pregnancy;Human chorionic gonadotropin

宮外孕（ectopic pregnancy）是臨床常見的異位妊娠，是孕卵在子宮腔外著床發(fā)育，其中輸卵管最為常見[1]。宮外孕患者臨床以停經、下腹部酸痛、隱痛、少量陰道出血為主要癥狀，如果未及時有效治療，容易出現(xiàn)輸卵管破裂，導致急性大出血，嚴重威脅患者的生命安全[2，3]。臨床治療主要包括保守藥物治療和手術治療，手術治療具有較大的創(chuàng)傷性，臨床應用具有一定的局限性[4]。通常以保守藥物治療為主，常用的藥物有甲氨蝶呤、米非司酮，其中甲氨蝶呤可通過影響細胞DNA、RNA，進而抑制絨毛膜滋養(yǎng)細胞的增殖，進一步促進病灶的萎縮[5]。但相關研究顯示[6]，單純甲氨蝶呤治療宮外孕可使β-HCG下降進程緩慢，且對大病灶效果較不顯著。米非司酮屬于拮抗孕激素，具有拮抗孕激素和糖皮質激素的作用[7]。對此，臨床提出米非司酮聯(lián)合甲氨蝶呤治療，以實現(xiàn)互相促進的作用機制[8]。本研究結合2020年4月-2021年4月我院診治的84例宮外孕患者臨床資料，觀察米非司酮聯(lián)合甲氨蝶呤治療宮外孕的臨床安全性和有效性，現(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料" "選取2020年4月-2021年4月天津市東麗醫(yī)院診治的84例宮外孕患者為研究對象，采用隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組，各42例。對照組年齡22～37歲，平均年齡（28.19±3.16）歲;停經時間40～51 d，平均痛經時間（46.11±1.20）d。觀察組年齡23～36歲，平均年齡（27.89±3.07）歲;停經時間38～50 d，平均痛經時間（46.02±1.15）d。兩組年齡、停經時間比較，差異無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05），具有可比性。本研究患者自愿參加，并簽署知情同意書。

1.2納入和排除標準

1.2.1納入標準" ①均符合宮外孕診斷標準[9];②均經B超、實驗室檢查確診[10];③異位包塊均小于5 cm，均符合保守治療指征[11]。

1.2.2排除標準" ①合并肝、腎、心、腦血管系統(tǒng)等嚴重疾病者;②合并輸卵暖破裂、陰道顯著出血;③依從性較差，不能配合者;④隨訪資料不完善者;⑤對研究藥物過敏者。

1.3方法

1.3.1對照組" 應用單純甲氨蝶呤注射液（浙江萬馬藥業(yè)有限公司，國藥準字H33021155，規(guī)格：5 mg/支）治療，0.4 mg/（kg·d），連續(xù)治療14 d。

1.3.2觀察組" "在對照組基礎上聯(lián)合米非司酮（湖北葛店人福藥業(yè)有限責任公司，國藥準字H20033551，規(guī)格：25 mg/片）治療，空腹或餐后2 h，口服，75 mg/次，2次/d，服藥后禁食1～2 h，療程同對照組。兩組均治療7 d后檢查β-HCG水平，如果β-HCG值下降lt;15%，繼續(xù)治療7 d，反之進行手術治療。

1.4觀察指標" 比較兩組臨床療效、臨床癥狀（包塊、腹痛、陰道止血、血β-HCG轉陰、孕酮恢復正常、月經復潮）改善時間、血清孕酮和人絨毛膜促性腺激素（β-HCG）水平、不良反應（惡心嘔吐、肝腎損傷、頭暈）發(fā)生率以及1年內生育結局（宮內妊娠、再次宮外孕、未孕）。臨床療效[12，13]：顯效為超聲顯示包塊減小，腹痛、不規(guī)律出血基本消失，β-hCG顯著下降;有效為超聲顯示包塊減小、陰道出血、腹痛等癥狀減輕，β-HCG有所下降;無效為以上指標均未達到，甚至有加重趨勢。總有效率=（顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

1.5統(tǒng)計學方法" 采用統(tǒng)計軟件包SPSS 21.0版本對本研究數(shù)據(jù)進行處理，計量資料以（x±s）表示，組間比較采用t檢驗;計數(shù)資料以[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗。以Plt;0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2結果

2.1兩組臨床療效比較" 觀察組治療總有效率高于對照組（Plt;0.05），見表1。

2.2兩組臨床癥狀改善時間比較" 觀察組包塊和腹痛消失、陰道止血、血β-HCG轉陰、孕酮恢復正常、月經復潮時間均短于對照組（Plt;0.05），見表2。

2.3兩組血清孕酮、β-HCG水平比較" 兩組治療后血清孕酮、β-HCG水平均低于治療前，且觀察組低于對照組（Plt;0.05），見表3。

2.4兩組不良反應發(fā)生率比較" 觀察組不良反應發(fā)生率與對照組比較，差異無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05），見表4。

2.5兩組1年內生育結局比較" 隨訪1年，觀察組宮內妊娠、再次宮外孕、未孕發(fā)生率與對照組比較，差異無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05），見表5。

3討論

有研究顯示[14]，輸卵慢性炎癥、盆腔炎、自身發(fā)育異常等均會增加受精卵進入宮腔的難度，導致異位妊娠的發(fā)生，嚴重威脅女性健康安全。手術治療宮外孕，對患者創(chuàng)傷大，術后恢復時間較長，并且存在并發(fā)癥，一定程度影響患者生育結局。保守藥物治療可避免手術造成的創(chuàng)傷，但臨床藥物應用無統(tǒng)一標準，如何科學合理選擇還需要臨床進一步探究證實[15]。甲氨蝶呤屬于臨床常用藥物，但應用范圍小，加之治療周期長，臨床應用局限性較大[16]。米非司酮具有獨特的作用，具有抗孕激素和抗糖皮質激素雙重作用，且可抑制孕酮活性、黃體生成素[17]。

本研究結果顯示，觀察組治療總有效率高于對照組（Plt;0.05），表明米非司酮聯(lián)合甲氨蝶呤可提升臨床治療有效性，該結論與李常虹等[18]報道相似。因為氨甲喋呤屬于抗代謝類藥物，可以抑制DNA生物合成，阻礙胚胎滋養(yǎng)分裂，導致胚胎死亡。而米非司酮屬于抗孕激，可直接作用子宮內膜，促進內源性孕酮競爭性結合受體，進而發(fā)揮抗孕酮作用，從而促進絨毛細胞變性，最終死亡。故，米非司酮聯(lián)合甲氨蝶呤治療，可實現(xiàn)多作用機制，提升治療效果，進一步提高總有效率[19]。同時研究結果顯示，觀察組包塊和腹痛消失、陰道止血、血β-HCG轉陰、孕酮恢復正常、月經復潮時間均短于對照組（Plt;0.05），提示與單純甲氨蝶呤比較，米非司酮聯(lián)合甲氨蝶呤治療在抗孕酮和抑制代謝的作用基礎上，還可發(fā)揮米非司酮對垂體的調節(jié)作用，從而可在較短時間內加速異位妊娠包塊萎縮，促進胚胎死亡，恢復孕酮，使血β-HCG快速轉陰，從而一定程度縮短治療周期，提高治療效果。此外，兩組治療后血清孕酮、β-HCG水平均低于治療前，且觀察組低于對照組（Plt;0.05），表明采用米非司酮聯(lián)合甲氨蝶呤治療可降低宮外孕患者血清孕酮和β-HCG水平，進一步提示該治療方案起效快，可快速改善激素拮抗作用，降低血β-HCG水平，從而在相對較短時間內實現(xiàn)治療目的。因米非司酮聯(lián)合甲氨蝶呤，不僅可發(fā)揮甲氨蝶呤抑制胚胎生長分裂的作用，而且可實現(xiàn)米非司酮抗孕酮、降低黃體生成素水平的作用，從而可提高抑制孕激素水平[20]。觀察組不良反應發(fā)生率與對照組比較，差異無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05），提示聯(lián)合治療方法不會增加不良反應，同樣具有良好治療安全性，考慮原因為米非司酮聯(lián)合甲氨蝶呤治療可更好地改善包塊情況，快速促進胚胎死亡，從而可一定程度降低治療風險。隨訪1年，觀察組宮內妊娠、再次宮外孕、未孕發(fā)生率與對照組比較，差異無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05），表明米非司酮聯(lián)合甲氨蝶呤治療宮外孕對遠期生育無影響，可見該聯(lián)合治療方案具有可靠的治療安全性。

綜上所述，米非司酮聯(lián)合甲氨蝶呤治療宮外孕的效果確切，可有效改善臨床癥狀，降低孕酮、β-HCG水平，且聯(lián)合治療不增加不良反應發(fā)生風險，對遠期生育結局也無影響，是一種可行、有效的治療方案。

參考文獻：

[1]董云虹.米非司酮聯(lián)合甲氨蝶呤治療87例宮外孕的臨床分析[J].陜西醫(yī)學雜志，2016，45（12）：1667-1668.

[2]楊慶彪，張婷，陸燕，等.甲氨蝶呤聯(lián)合米非司酮及宮外孕2號方加味治療宮外孕子宮切口瘢痕妊娠療效觀察[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結合雜志，2018，27（2）：160-162.

[3]王玉東.2016年英國皇家婦產科醫(yī)師學會及早期妊娠學會《異位妊娠的診斷和管理》指南解讀[J].中國實用婦科與產科雜志，2017，33（9）：916-919.

[4]徐保華.米非司酮聯(lián)合甲氨蝶呤保守治療對宮外孕患者的效果及性功能的影響[J].黑龍江中醫(yī)藥，2019，48（3）：192-193.

[5]Xiao C，Shi Q，Cheng Q，et al.Non-surgical management of tubal ectopic pregnancy： A systematic review and meta-analysis[J].Medicine （Baltimore），2021，100（50）：e27851.

[6]楊慶彪，張婷，陸燕，等.甲氨蝶呤聯(lián)合米非司酮及宮外孕2號方加味治療剖宮產子宮切口瘢痕妊娠療效觀察[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結合雜志，2018，27（2）：160-162.

[7]劉瑞景，馬述斌，彭海燕，等.甲氨蝶呤聯(lián)合宮外孕Ⅱ號方與米非司酮治療異位妊娠的隨機對照試驗[J].現(xiàn)代診斷與治療，2017，28（10）：1779-1780.

[8]蘇華.甲氨蝶呤聯(lián)合米非司酮及宮外孕Ⅱ號治療宮外孕的臨床療效分析[J].吉林醫(yī)學，2019，40（11）：2578-2579.

[9]黃楠.甲氨蝶呤、米非司酮聯(lián)合中藥治療輸卵管妊娠的臨床效果分析[J].河南醫(yī)學研究，2017，26（20）：3740-3741.

[10]廖紹青，陳麗帆.米非司酮聯(lián)合宮外孕Ⅱ號方及甲氨蝶呤治療宮外孕的療效[J].深圳中西醫(yī)結合雜志，2019，29（12）：39-40.

[11]Weant KA，Bailey AM，Baum RA，et al.Chemotherapy in the Emergency Department There Is a Role for That： Methotrexate for Ectopic Pregnancy[J].Adv Emerg Nurs J，2017，39（1）：18-25.

[12]曲宏偉，賀朝.破血抗孕方結合甲氨蝶呤子宮動脈灌注栓塞術治療輸卵管妊娠療效觀察[J].陜西中醫(yī)藥大學學報，2016，39（3）：74-75.

[13]Liu QW，Han T，Yang M，et al.ematic review on efficacy and safety of gasless laparoscopy in the management of uterine leiomyoma[J].J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci，2016，36（1）：142-149.

[14]張玲，王軼凡.異位妊娠不同治療方案的臨床療效比較及安全性觀察[J].寧夏醫(yī)科大學學報，2018，40（7）：810-813.

[15]李巖，傅金英，宋曉婕，等.消癥殺胚煎劑口服輔助甲氨蝶呤、米非司酮治療異位妊娠效果觀察[J].山東醫(yī)藥，2018，58（19）：51-54.

[16]邱菱雅.米非司酮治療婦產科疾病的臨床效果分析[J].浙江臨床醫(yī)學，2020，22（3）：391-392，396.

[17]Macnaughton H，Nothnagle M，Early J.Mifepristone and Misoprostol for Early Pregnancy Loss and Medication Abortion[J].Am Fam Physician，2021，103（8）：473-480.

[18]李常虹，黃贊怡，王瓊.甲氨蝶呤聯(lián)合米非司酮治療宮外孕對患者血清孕酮β-HCG 水平影響分析[J].河北醫(yī)學，2019，25（4）：563-567.

[19]周彩霞.米非司酮治療未破損異位妊娠及對血β-HCG的影響[J].貴州醫(yī)藥，2019，43（7）：1121-1123.

[20]劉湘，黃寶惠，夏閃.甲氨蝶呤不同給藥途徑聯(lián)合米非司酮及微創(chuàng)保守手術治療輸卵管妊娠的臨床療效觀察[J].解放軍預防醫(yī)學雜志，2019，37（6）：102-103.

收稿日期：2022-05-31;修回日期：2022-06-13

編輯/杜帆

作者簡介：劉淑琴（1970.4-），女，天津人，本科，副主任醫(yī)師，主要從事婦科急腹癥、婦科內分泌失調以及病理產科的研究及臨床工作