細胞因子聯合凝血指標在孕婦胎膜早破診斷中的作用

摘要：目的" 探討細胞因子和凝血指標與胎膜早破的關系及其診斷價值。方法" 選取 2020年8月-11月深圳市人民醫院收治的胎膜早破孕婦31例為胎膜早破組，同期健康孕婦23例為對照組，比較兩組白細胞介素1β（interleukin-1β，IL-1β）、IL-6、IL-8、IL-10、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和凝血指標[凝血酶時間（TT）、活化部分凝血酶時間（APTT）、凝血酶原時間（PT）、纖維蛋白原（FIB）、抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）、D-二聚體（D-D）、血小板計數（PLT）]，并采用多因素Logistic回歸分析胎膜早破的獨立影響因素，ROC曲線分析各指標診斷胎膜早破的價值。結果" 胎膜早破組TNF-α水平高于對照組，差異有統計學意義（Plt;0.05）;而兩組IL-1β、IL-6、IL-8和IL-10水平比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05）;胎膜早破組ATⅢ高于對照組，差異有統計學意義（Plt;0.05）;兩組PT、APTT、TT、FIB、D-D和PLT比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05）;多因素Logistic 回歸分析顯示，TNF-α和ATⅢ為胎膜早破孕婦的獨立影響因素;ROC曲線分析顯示，TNF-α聯合ATⅢ診斷孕婦胎膜早破的價值較高，AUC為0.834（0.711～0.957），其敏感性為73.90%，特異性為82.40%。結論" TNF-α和ATⅢ聯合應用有利于早期診斷孕婦胎膜早破。

關鍵詞：胎膜早破;細胞因子;白細胞介素;腫瘤壞死因子;凝血指標

中圖分類號：R714.43+3" " " " " " " " " " " " " " " " 文獻標識碼：A" " " " " " " " " " " " " " "DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2023.08.024

文章編號：1006-1959（2023）08-0116-04

The Role of Cytokines Combined with Coagulation Indexes in the Diagnosis

of Premature Rupture of Membranes in Pregnant Women

XIE Yin-jing1，LIN Ying1，CHEN Yin-yan1，YU Hao-tong1，SHI Fei2，CHEN Wei-bu1

（Department of Laboratory1，Department of Emergency2，Shenzhen People's Hospital/2nd Clinical Medical College of Jinan University/

1st Affliated Hospital of South University of Science and Technology，Shenzhen 518020，Guangdong，China）

Abstract：Objective" To investigate the relationship between cytokines and coagulation indexes and premature rupture of membranes and its diagnostic value.Methods" From August to November 2020， 31 pregnant women with premature rupture of membranes admitted to Shenzhen People's Hospital were selected as premature rupture of membranes group， and 23 healthy pregnant women were selected as control group. Cytokines [interleukin-1β （IL-1β）， IL-6， IL-8， IL-10， tumor necrosis factor-α （TNF-α）] and coagulation indexes [thrombin time （TT）， activated partial thromboplastin time （APTT）， prothrombin time （PT）， fibrinogen （FIB）， antithrombin Ⅲ （ATⅢ）， D-dimer （D-D）， platelet count （PLT）] were compared between the two groups. Multivariate Logistic regression was used to analyze the independent influencing factors of premature rupture of membranes， and ROC curve was used to analyze the value of each index in the diagnosis of premature rupture of membranes.Results" The level of TNF-α in the premature rupture of membranes group was higher than that in the control group， and the difference was statistically significant （Plt;0.05）， while there was no significant difference in the levels of IL-1β， IL-6， IL-8 and IL-10 between the two groups （Pgt;0.05）. The ATⅢ in the premature rupture of membranes group was higher than that in the control group， and the difference was statistically significant （Plt;0.05）， while there was no significant difference in PT， APTT， TT， FIB， D-D and PLT between the two groups （Pgt;0.05）. Multivariate Logistic regression analysis showed that TNF-α and ATⅢ were independent influencing factors for pregnant women with premature rupture of membranes. ROC curve analysis showed that TNF-α combined with ATⅢ had a higher value in the diagnosis of premature rupture of membranes in pregnant women， with AUC of 0.834（0.711-0.957）， sensitivity of 73.90% and specificity of 82.40%.Conclusion" The combined application of TNF-α and ATⅢ is beneficial to the early diagnosis of premature rupture of membranes in pregnant women.

Key words：Premature rupture of membranes;Cytokines;Interleukin;Tumor necrosis factor;Coagulation index

胎膜早破（premature rupture of membrane，PROM）是臨床產科常見并發癥。據文獻報道[1]，30%～40%的早產與胎膜早破有關，而75%的圍產兒死亡與早產有關，可見胎膜早破已成為圍產兒死亡的重要原因。且臨床對于胎膜早破患者的治療也相當棘手，傳統治療效果并不理想，約90%的胎膜早破孕婦在1周內分娩。因此，胎膜早破的早期診斷顯得尤為重要。尋找特異性和敏感性高的實驗室診斷指標是盡早診斷胎膜早破的關鍵之一。本研究主要探討細胞因子和凝血指標與胎膜早破的關系及其診斷價值，現報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料" 選取2020年8月-11月深圳市人民醫院收治的31例胎膜早破孕婦作為胎膜早破組，年齡25～39歲，平均年齡（30.76±4.25）歲;其中初產婦19例，經產婦12例;孕次1～3次，平均孕次（1.61±0.70）次;產次0～3次，平均產次（1.43±0.22）次。另選取同期健康孕婦23例作為對照組，年齡25～39歲，平均年齡（31.30±3.85）歲;初產婦14例，經產婦9例;孕次1～4次，平均孕次（1.70±0.42）次;產次0～4次，平均（1.51±0.41）次。兩組年齡、孕次、產次比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05），可對比。本研究已通過我院醫學倫理委員會的審核批準，并征得所有研究對象及其家屬的知情同意，且簽署知情同意書。

1.2納入及排除標準" 納入標準：胎膜早破組孕婦均符合《胎膜早破的診斷與處理指南（2015）》[2]中關于胎膜早破的診斷標準，對照組孕婦均未發生胎膜早破，且孕期無其他妊娠并發癥及內外科合并癥。排除標準：①多胎妊娠;②習慣性流產者;③存在其他妊娠期并發癥;④腫瘤患者;⑤血液病患者。

1.3方法" 兩組孕婦均在入院后采集靜脈血3 ml于枸櫞酸鈉抗凝管中，經3000 r/min離心10 min，將分離的血漿用于指標檢測。其中IL-1β、IL-8、IL-10和TNF-α運用化學發光免疫測定法檢測，試劑盒由西門子公司生產，檢測儀器為西門子IMMULITE1000;IL-6運用化學發光免疫測定法檢測，試劑盒由羅氏公司生產，檢測儀器為羅氏Cobas6000;凝血指標TT、APTT、PT、FIB、ATⅢ，運用凝固法檢測，試劑盒由STAGO公司生產，檢測儀器為STAGO-R EVDUTION;D-二聚體（D-D）運用免疫發光法檢測，試劑盒由梅里埃公司生產，檢測儀器為梅里埃VIDAS;血小板（PLT）運用電阻抗法檢測，試劑盒由希森美康公司生產，檢測儀器為希森美康 XN3000。

1.4統計學方法" 應用SPSS 21.0統計軟件對數據進行分析，計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗;計數資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗;采用多因素Logistic回歸分析胎膜早破的獨立危險因素;采用受試者工作特征曲線（ROC）分析獨立危險因素的診斷價值。以Plt;0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1胎膜早破組與對照組細胞因子水平比較" 胎膜早破組TNF-α水平高于對照組，差異有統計學意義（Plt;0.05）;兩組IL-1β、IL-6、IL-8和IL-10水平比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05），見表1。

2.2胎膜早破組與對照組凝血指標比較" 胎膜早破組ATⅢ高于對照組，差異有統計學意義（Plt;0.05）;兩組PT、APTT、TT、FIB、D-D和PLT比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05），見表2。

2.3多因素Logistic回歸分析" 多因素Logistic回歸分析顯示，TNF-α和ATⅢ為胎膜早破孕婦的獨立影響因素（Plt;0.05），見表3。

2.4 ROC曲線分析" ROC曲線分析顯示，ATⅢ聯合 TNF-α對孕婦胎膜早破具有較高的價值，ROC曲線下面積（AUC）為0.834（0.711～0.957），見表4、圖1。

3討論

胎膜早破是妊娠晚期常見并發癥之一，若胎膜早破時間長，易發生胎兒宮內窘迫、早產以及產后出血等危險事件，對母嬰安全造成威脅[3-5]，故及早發現和識別胎膜早破孕婦顯得尤為重要。胎膜早破與感染互為因果關系[6]，60%以上的胎膜早破與感染及炎癥有關[7-9]，且研究發現[10，11]，感染時釋放的細胞因子可能會加快分娩進程，提示感染時的細胞因子級聯反應可能與胎膜早破存在相關性，而凝血反應會促進細胞因子級聯反應。因妊娠期婦女機體處于高凝狀態[12]，推測胎膜早破孕婦體內的凝血反應和細胞因子級聯反應中釋放的介質可能具有協助診斷作用，故本研究探討細胞因子聯合凝血指標在胎膜早破診斷中的作用。

IL-1β、IL-8、IL-6、IL-10和TNF-α均是炎癥因子中的重要成員[13]。研究顯示，TNF-α、IL-8和IL-6在胎膜早破孕婦中明顯升高[14]。但本研究結果顯示，胎膜早破組TNF-α水平高于對照組，差異有統計學意義（Plt;0.05）;兩組IL-1β、IL-6、IL-8、IL-10比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05），提示胎膜早破孕婦中細胞因子TNF-α和凝血指標ATⅢ明顯升高，并且二者皆是胎膜早破的獨立影響因素，其聯合應用有利于胎膜早破早期診斷。TNF-α是細胞因子中升高時間最早的因子[15]，而本研究中所有孕婦均為來院第一時間即采集血液標本進行檢測，此時胎膜早破孕婦很可能正處于早期發病階段，而因胎膜早破多數與感染有關，孕婦在感染的早期階段升高最為明顯的細胞因子即是TNF-α。若能持續監測胎膜早破孕婦血液中的細胞因子可能能夠觀察到細胞因子級聯反應中因TNF-α釋放而刺激的IL-6和IL-10等其他細胞因子水平的升高。

PT、APTT和TT為監測凝血狀態的重要指標[16]。本研究中胎膜早破組與對照組PT、APTT和TT均正常且兩組間無明顯差異;此外，兩組FIB和PLT也無明顯差異，但均有輕度升高。因血漿的FIB對血漿粘滯度起決定性作用，且可以增進血小板的聚集性，其水平升高可促進凝血和血栓形成[17]，本研究中兩組FIB和PLT均有輕度增高的結果符合妊娠期婦女機體處于高凝狀態的理論[12]。D-D是繼發性纖溶亢進的指標，其水平升高亦是高凝狀態的標志[18]。本研究中胎膜早破組D-D水平高于對照組，但差異無統計學意義（Pgt;0.05），可能與檢測時間較早和疾病進展有關，但仍提示胎膜早破孕婦處于高凝狀態，可見常規的凝血四項（PT、APTT、TT和FIB）以及血小板檢測雖可用于監測孕婦的凝血狀態，但并不能區分胎膜早破孕婦和健康孕婦。

ATⅢ是一單鏈糖蛋白，可以由肝細胞、巨核細胞以及血管內皮細胞分泌產生，是體內重要凝血系統抑制物，控制著血液的凝固和纖維蛋白的溶解[19]。一方面，因妊娠期婦女機體處于高凝狀態，ATⅢ水平會有所升高;另一方面，研究顯示[20]，除了調節凝血功能外，ATⅢ還具有獨立于抗凝的抗炎作用，不僅抑制血小板的聚集和激活，還抑制中性粒細胞與血管壁的粘附。此外，它還能減少內皮細胞產生的各種細胞因子，如IL-6、IL-8和趨化因子的產生，可見感染和炎癥也會引起ATⅢ水平升高。由于多數的胎膜早破都與感染及炎癥有關，提示具有抗凝和抗炎作用的ATⅢ在胎膜早破孕婦中會明顯升高。本研究中胎膜早破組ATⅢ水平高于對照組，與上述理論是相符的。TNF-α是炎癥反應的啟動因子，正常情況下有增強免疫力和抑制腫瘤生長的作用，其水平升高時可增大和加重炎癥反應，導致多種病例損傷[13]，已有研究報道胎膜早破孕婦體內TNF-α水平明顯增高[14]。本研究結果顯示，TNF-α和ATⅢ均為胎膜早破的獨立影響因素，兩者聯合診斷可達到敏感性為73.90%，特異性為82.40%。由于本研究病例數較少，后期將通過更多數據和連續監測以更好地研究胎膜早破孕婦體內細胞因子和凝血系統的變化。

綜上所述，胎膜早破孕婦的細胞因子TNF-α和凝血指標ATⅢ升高，兩者聯合檢測可早期協助診斷胎膜早破。

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收稿日期：2022-02-10;修回日期：2022-06-23

編輯/杜帆

基金項目：廣東省省級科技計劃項目（編號：2016A020215025）

作者簡介：謝尹晶（1986.9-），女，湖南永州人，碩士研究生，主管技師，主要從事感染標志物的研究

通訊作者：陳衛布（1979.4-），男，安徽宿州人，本科，副主任技師，主要從事急診檢驗工作