萆菟湯治療慢性前列腺炎的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究

摘要：目的" 基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)與分子對(duì)接技術(shù)分析萆菟湯治療慢性前列腺炎的作用機(jī)制。方法" 利用中藥系統(tǒng)藥理學(xué)分析平臺(tái)與BATMAN-TCM數(shù)據(jù)庫(kù)查詢并篩選萆菟湯的主要化學(xué)成分，通過DisGeNET、GeneCards、OMIM數(shù)據(jù)庫(kù)獲取慢性前列腺炎相關(guān)疾病靶點(diǎn);利用網(wǎng)站Venny2.1.0構(gòu)建韋恩圖篩選藥對(duì)、疾病的共同靶點(diǎn)，通過軟件Cytoscape構(gòu)建藥物-活性成分-靶點(diǎn)-疾病網(wǎng)絡(luò)圖;利用STRING平臺(tái)構(gòu)建PPI網(wǎng)絡(luò)圖，運(yùn)用網(wǎng)站Metascape進(jìn)行GO和KEGG分析，利用PyMoL及AutoDock Vina軟件進(jìn)行分子對(duì)接。結(jié)果" 共篩選出藥對(duì)300種成分和285個(gè)預(yù)測(cè)靶點(diǎn)，慢性前列腺炎靶點(diǎn)9109個(gè);韋恩圖得到藥對(duì)、疾病的的共同靶點(diǎn)260個(gè)，這些靶點(diǎn)主要涉及對(duì)無機(jī)物的反應(yīng)、氮化合物的細(xì)胞反應(yīng)等，與MAPK、NF-κB等信號(hào)通路相關(guān);分子對(duì)接結(jié)果顯示，核心基因與成份結(jié)合性較好。結(jié)論" MAPK、NF-κB信號(hào)通路可能是萆菟湯治療慢性前列腺炎的主要作用通路。

關(guān)鍵詞：網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué);萆菟湯;慢性前列腺炎;分子對(duì)接

中圖分類號(hào)：R277.5" " " " " " " " " " " " " " " " "文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A" " " " " " " " " nbsp; " " " " " " "DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2023.08.001

文章編號(hào)：1006-1959（2023）08-0001-07

Study on Network Pharmacology of Bitu Decoction in the Treatment of Chronic Prostatitis

LI Feng-lei1，2，HAN Zi-yang3，QIU Ling-yan4，ZHU Jie5

（1.Nanjing University of Chinese Medicine Hanlin College，Taizhou 225300，Jiangsu，China;

2.Chengxi Street Health Service Center，Taizhou 225300，Jiangsu，China;

3.College of Traditional Chinese Medicine，Nanjing University of Chinese Medicine，Nanjing 210046，Jiangsu，China;

4.First Clinical College of Nanjing University of Chinese Medicine， Nanjing 210046， China;

5.Jiangsu Health Vocational College，Nanjing 210029，Jiangsu，China）

Abstract：Objective" To analyze the mechanism of Bitu decoction in the treatment of chronic prostatitis based on network pharmacology and molecular docking technology.Methods" The main chemical components of Bitu Decoction were searched and screened by using the traditional Chinese medicine system pharmacology analysis platform and BATMAN-TCM database. The targets of chronic prostatitis-related diseases were obtained by DisGeNET， GeneCards and OMIM databases. Venny2.1.0 was used to construct the Venn diagram to screen the common targets of drug pairs and diseases， and the drug-active ingredient-target-disease network diagram was constructed by Cytoscape software. The PPI network diagram was constructed using the STRING platform， GO and KEGG analysis were performed using the website Metascape， and molecular docking was performed using PyMoL and AutoDock Vina software.Results" A total of 300 components and 285 predicted targets were screened， and 9109 targets for chronic prostatitis were screened. Venn diagram obtained 260 common targets of drug pairs and diseases. These targets were mainly related to the reaction to inorganic substances and the cell reaction of nitrogen compounds， which were related to MAPK， NF-κB and other signaling pathways. The results of molecular docking showed that the core gene had a good combination with the components.Conclusion" MAPK and NF-κB signal pathway may be the main action pathway of Bitu Decoction in treating chronic prostatitis.Conclusion" MAPK and NF-κB signaling pathways may be the main pathways of Bitu Decoction in the treatment of chronic prostatitis.

Key words：Network pharmacology;Bitu decoction;Chronic prostatitis;Molecular docking

慢性前列腺炎（chronic prostatitis，CP）是男科常見疾病，多發(fā)于成年男性，國(guó)內(nèi)報(bào)道發(fā)病率約為8.4%[1]。CP在中醫(yī)學(xué)中屬“精濁”范疇，因其病位在精室，癥狀多見小腹脹痛不適，從小便滴出乳白色的渾濁液體而得名[2]。CP病因病理復(fù)雜，病情纏綿難愈，臨床常采用多學(xué)科聯(lián)合治療[3]。中醫(yī)藥治療CP有著豐富的理論基礎(chǔ)與臨床經(jīng)驗(yàn)，辨證論治，效果顯著，具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)[4]。全國(guó)名老中醫(yī)徐福松教授根據(jù)臨床治療經(jīng)驗(yàn)，鑒古創(chuàng)新，自創(chuàng)名方萆菟湯（粉萆薢、菟絲子、茯苓、車前子、澤瀉、牡蠣、枸杞子、川續(xù)斷、山藥、沙苑子、丹參、石菖蒲、黃柏、甘草梢）治療該病，臨床效果斐然[5]。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)在融合了系統(tǒng)生物學(xué)和藥理學(xué)后通過構(gòu)建藥物-靶點(diǎn)-疾病調(diào)控網(wǎng)絡(luò)可探究疾病潛在的作用機(jī)制。本文主要利用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和分子對(duì)接技術(shù)研究萆菟湯治療慢性前列腺炎核心藥對(duì)的成分和靶點(diǎn)，探討其治療慢性前列腺炎的作用機(jī)制，旨在為中醫(yī)治療慢性前列腺炎提供更多的理論基礎(chǔ)和依據(jù)。

1資料與方法

1.1篩選藥物成分和潛在作用靶點(diǎn)" 在中藥系統(tǒng)藥理學(xué)分析平臺(tái)（TCMSP）與BATMAN-TCM數(shù)據(jù)庫(kù)搜索萆菟湯的全部化學(xué)成分與靶點(diǎn)信息，其中TCMSP篩選條件為化合物口服生物利用度（OB）≥30%和類藥性（DL）≥0.18;BATMAN-TCM篩選條件為Score cutoff≥20。將篩選得到的藥物作用靶點(diǎn)通過網(wǎng)站uniprot（https：//www.uniprot.org/）進(jìn)行轉(zhuǎn)化 。

1.2疾病靶點(diǎn)篩選" 以“chronic prostatitis”為關(guān)鍵詞檢索DisGeNET（https：//www.disgenet.org/）、GeneCards（https：//www.genecards.org/）、OMIM（https：//omim.org/）3個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)，其中DisGeNET檢索條件為Score≥0.8。匯總3個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)的數(shù)據(jù)并刪除重復(fù)數(shù)據(jù)，得到CP的疾病基因庫(kù)。

1.3藥對(duì)-疾病共同靶點(diǎn)及構(gòu)建中藥調(diào)控網(wǎng)絡(luò)" 將藥物與疾病數(shù)據(jù)上傳至網(wǎng)站Venny2.1.0（https：//bioinfogp.cnb.csic.es/tools/venny/），繪制藥物與疾病的Venn圖。通過軟件Cytoscape3.8.2構(gòu)建藥物-活性成分-靶點(diǎn)-疾病網(wǎng)絡(luò)圖。

1.4蛋白互作網(wǎng)絡(luò)（PPI）的構(gòu)建" 通過STRING平臺(tái)構(gòu)建PPI網(wǎng)絡(luò)圖，篩選條件為：人類（Homo sapiens）屬性，最小互作分?jǐn)?shù)值（minimun required interaction score）為0.900并刪除游離的基因。將STRING平臺(tái)處理后的數(shù)據(jù)導(dǎo)入Cytoscape3.8.2中，利用CytoNCA軟件進(jìn)行算法分析，構(gòu)建PPI網(wǎng)絡(luò)的核心基因網(wǎng)絡(luò)。

1.5 GO和KEGG分析" 將Venn圖中藥物與疾病的交集基因上傳至網(wǎng)站Metascape（https：//metascape.org/gp/index.html#/main/step1），通過Metascape平臺(tái)進(jìn)行GO和KEGG數(shù)據(jù)分析。KEGG富集分析結(jié)果，X軸為rich factor即富集到目標(biāo)通路基因數(shù)占比，rich factor越大，表示富集的程度越大，Y軸為富集程度較高的通路，P-value越大則富集越明顯，rich factor最高的通路為AGE-RAGE signaling pathway in diabetic complications信號(hào)通路。通過KEGG網(wǎng)站繪制通路圖。

1.6分子對(duì)接驗(yàn)證" 通過pubchem網(wǎng)站獲取主要成分分子并通過Chem3D優(yōu)化為3D結(jié)構(gòu)。選取PPI網(wǎng)絡(luò)中degree排名前3的靶標(biāo)在PDB網(wǎng)站獲取目標(biāo)基因蛋白的三維結(jié)構(gòu)，運(yùn)用PYMOL及AutoDock Vina軟件進(jìn)行分子對(duì)接并通過Pymol進(jìn)行可視化。

2結(jié)果

2.1萆菟湯的活性成分及其相關(guān)靶點(diǎn)" 通過TCMSP數(shù)據(jù)庫(kù)與BATMAN-TCM數(shù)據(jù)庫(kù)篩選共得到300種活性成分，通過uniprot平臺(tái)進(jìn)行轉(zhuǎn)換后，共得到285個(gè)靶點(diǎn)。

2.2 CP靶點(diǎn)篩選" 通過3個(gè)疾病數(shù)據(jù)庫(kù)共得到9109個(gè)CP相關(guān)基因。

2.3藥對(duì)-疾病共同靶點(diǎn)及構(gòu)建中藥調(diào)控網(wǎng)絡(luò)" 通過網(wǎng)站Venny將疾病與藥物潛在靶點(diǎn)合并，生成韋恩圖，獲得兩者共同靶點(diǎn)260個(gè)，見圖1。

隨后利用cytoscape軟件對(duì)共同靶點(diǎn)進(jìn)行分析處理，并構(gòu)建藥物-活性成分-靶點(diǎn)-疾病網(wǎng)絡(luò)圖，見圖2。

2.4 PPI網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建" 通過STRING平臺(tái)對(duì)交集靶點(diǎn)進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)互作分析，并構(gòu)建蛋白互作網(wǎng)絡(luò)，見圖3，其中PPI網(wǎng)絡(luò)包涵214個(gè)節(jié)點(diǎn)，1826條邊。再利用Cytoscape3.8.2中CytoNCA軟件進(jìn)一步篩選出核心網(wǎng)絡(luò)，見圖4，共有8個(gè)節(jié)點(diǎn)，54條邊，分別為JUN、ESR1、STAT3、TP53、MYC、MAPK3、MAPK1、HIF1A。

2.5 GO和KEGG分析" 利用Metascape平臺(tái)對(duì)共同靶點(diǎn)進(jìn)行GO和KEGG數(shù)據(jù)分析，分別列出排名前20的富集結(jié)果，見圖5與圖6。GO結(jié)果分析顯示萆菟湯治療CP的生物過程（biology process，BP）顯著富集于對(duì)無機(jī)物的反應(yīng)、氮化合物的細(xì)胞反應(yīng)等;細(xì)胞組分（cellular component，CC）顯著富集于薄膜筏、受體復(fù)合物等;分子功能（molecular function，MF）顯著富集于轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合、蛋白激酶結(jié)合等。KEGG分析結(jié)果顯示，通路主要富集于炎癥信號(hào)通路：MAPK signaling pathway、NF-κB signaling pathway等，其中MAPK signaling pathway為關(guān)聯(lián)最密切的信號(hào)通路，見圖7。

2.6分子對(duì)接驗(yàn)證" 選取萆菟湯核心活性成分：槲皮素（quercetin）、山柰酚（kaempferol）、β-谷甾醇（beta-sitosterol）與PPI網(wǎng)絡(luò)中degree值前3的靶點(diǎn)（JUN、ESR1、STAT3等）進(jìn)行分子對(duì)接。一般認(rèn)為配體與受體結(jié)合的構(gòu)象穩(wěn)定時(shí)能量越低，發(fā)生的作用可能性越大。該結(jié)果顯示，關(guān)鍵化學(xué)成分與核心靶點(diǎn)之間得分子對(duì)接結(jié)合能均小于0 kJ/mol，可以看出萆菟湯核心成分與關(guān)鍵靶點(diǎn)具有較好的親和力與結(jié)合活性。核心活性成分與核心靶點(diǎn)的分子對(duì)接結(jié)果見表1。

3討論

徐福松教授作為中醫(yī)男科奠基人之一，對(duì)于男科疾病有著獨(dú)到的見解，守古創(chuàng)新，自創(chuàng)諸多驗(yàn)方。針對(duì)精濁病，徐老以經(jīng)方程氏萆薢分清飲與菟絲子丸為體，以臨床療效為用，研制成萆菟湯[6-8]。

萆菟湯中能夠治療CP的有效成分有很多，其中占比前3的分別為槲皮素（quercetin）、山柰酚（kaempferol）、β-谷甾醇（beta-sitosterol）。槲皮素是具有多種生物活性的黃酮醇類化合物，可以改善所有炎癥標(biāo)志物，已經(jīng)被廣泛運(yùn)用于CP的治療中。通過雙盲對(duì)照試驗(yàn)可知，槲皮素能顯著改善慢性前列腺炎的癥狀，緩解疼痛并提高生活質(zhì)量[9]。趙明等[10]研究發(fā)現(xiàn)，槲皮素能降低多種炎性因子的表達(dá)，改善Ⅲ型慢性前列腺炎/骨盆疼痛綜合征模型大鼠的炎癥反應(yīng)和痛覺敏感性。程麗艷等[11]研究發(fā)現(xiàn)，槲皮素能降低前列腺組織中MMP-9、p-p38MAPK、總p38MAPK的表達(dá)及TNF-α、IL-8、ENA-78水平，抑制p38MAPK信號(hào)通路，從而緩解前列腺炎疼痛。孟令全[12]研究發(fā)現(xiàn)槲皮素通過抑制NF-KB/MAPK信號(hào)通路發(fā)揮抗炎、抗氧化，達(dá)到減輕CP/CPPS模型鼠前列腺炎癥的作用。Meng LQ等[13]發(fā)現(xiàn)槲皮素對(duì)CP/CPPS具有特異性保護(hù)作用，可能通過NF-κB和MAPK信號(hào)發(fā)揮抗炎，抗氧化作用。山柰酚也是一種黃酮醇類化合物，具有十分明顯的抗炎作用，可調(diào)節(jié)促炎酶的活性和炎癥相關(guān)基因表達(dá)[14]。Kim SH等[15]研究發(fā)現(xiàn)，山柰酚具有體外抗炎活性，在NF-κB和AP-1的激活中發(fā)揮核心作用。王秀梅等[16]通過研究蒙藥玉簪花治療CP發(fā)現(xiàn)，玉簪花提取物中富含山柰酚-3-0-槐糖苷和山柰酚-3-0-蕓香糖，并且能顯著抑制實(shí)驗(yàn)性慢性前列腺炎。β-谷甾醇是一種植物甾醇，廣泛存在于于堅(jiān)果、植物油、谷物中，具有抗菌、抗炎、抗氧化、抗動(dòng)脈粥樣硬化、降脂等作用[17]。β-谷甾醇是一種能夠改善泌尿癥狀和排尿癥狀的甾醇[18]，它可以改善泌尿系癥狀評(píng)分和尿動(dòng)力學(xué)測(cè)量[19]。Liao P等[20]研究發(fā)現(xiàn)，β-谷甾醇可以抑制吞噬細(xì)胞分泌炎癥因子（TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8），抑制NF-κB的表達(dá)。

本研究通過對(duì)PPI網(wǎng)絡(luò)結(jié)果進(jìn)行篩選（degree≥30），發(fā)現(xiàn)萆菟湯治療CP的核心靶點(diǎn)為表皮生長(zhǎng)因子（ESR1）、腫瘤相關(guān)基因（TP53、MYC 、JUN）、信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子 （STAT3）蛋白激酶相關(guān)受體（MAPK3、MAPK1）。目前研究發(fā)現(xiàn)ESR1主要在前列腺組織的間質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)，在前列腺的生長(zhǎng)和內(nèi)穩(wěn)態(tài)中起到了重要的作用[21]。研究發(fā)現(xiàn)[22]，IL-6可通過STAT3通路調(diào)控慢性非細(xì)菌性前列腺炎細(xì)胞自噬，推論IL-6/STAT3途徑通過調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬來參與調(diào)控慢性非細(xì)菌性前列腺炎的發(fā)生和發(fā)展。

本研究發(fā)現(xiàn)，萆菟湯治療CP的KEGG通路富集分析結(jié)果與MAPK signaling pathway、NF-κB signaling pathway相關(guān)。MAPK信號(hào)通路參與CP的發(fā)生發(fā)展，目前研究發(fā)現(xiàn)多種中藥單體與復(fù)方通過抑制MAPK通路的下游炎癥因子來減輕炎癥反應(yīng)，緩解CP的疼痛[23]。劉嘉等[24]通過中藥復(fù)方治療CP模型大鼠，發(fā)現(xiàn)中藥復(fù)方通過抑制MAPK信號(hào)通路的過度激活而降低IL-2及IL-6炎癥因子的表達(dá)，進(jìn)而緩解大鼠前列腺炎。NF-κB是一種轉(zhuǎn)錄因子，涉及細(xì)胞凋亡，炎癥和各種自身免疫性疾病，并且是炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵因子[25]。CP是由前列腺局部炎癥因子所導(dǎo)致的免疫炎癥反應(yīng)，炎癥因子在疾病發(fā)生與發(fā)展的過程中扮演著重要角色[26]。國(guó)內(nèi)外多個(gè)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)NF-κB信號(hào)通路在CP治療中具有積極意義，如龍膽苦苷抑制NF-κB信號(hào)通路活性保護(hù)前列腺[27];姜黃素通過降低NF-κB因子水平治療免疫性前列腺炎大鼠;大瀉腎湯通過降低前列腺NF-κB的水平，改善CP大鼠的局部病理變化[28];番茄紅素通過NF-κB信號(hào)通路，緩解炎癥反應(yīng)和氧化，具有抗CP作用[29]。

綜上所述，萆菟湯通過多成分、多途徑、多靶點(diǎn)治療治療CP，其中關(guān)聯(lián)最密切的是其抗炎作用，可能通過MAPK、NF-κB等通路來發(fā)揮作用。

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收稿日期：2022-09-24;修回日期：2022-10-11

編輯/成森

基金項(xiàng)目：泰州市科技支撐計(jì)劃（社會(huì)發(fā)展）項(xiàng)目（編號(hào)：TS202023）

作者簡(jiǎn)介：李風(fēng)雷（1983.10-），男，江蘇豐縣人，碩士，講師，主治中醫(yī)師，主要從事老年疾病的中醫(yī)康復(fù)研究

通訊作者：朱杰（1982.2-），男，江蘇丹陽人，博士，講師，主要從事中醫(yī)藥在慢性代謝性疾病中的應(yīng)用研究