MAOA基因與精神分裂癥的關(guān)系研究

摘要：精神分裂癥是一種慢性精神疾病，目前關(guān)于精神分裂癥的病因尚未明確，但遺傳因素在精神分裂癥的發(fā)展中起到關(guān)鍵作用。現(xiàn)有效的抗精神病藥物都是多巴胺受體阻斷劑在起作用，而單胺氧化酶A（MAOA）可通過氧化脫氨作用降解胺類神經(jīng)遞質(zhì)，進一步探究MAOA及其基因多態(tài)性與精神分裂癥之間的關(guān)聯(lián)，對揭示精神分裂癥發(fā)病機理有重要意義。基于此，本文主要從生物學特征、功能作用、單核苷酸多態(tài)性等方面對近年來MAOA基因與精神分裂癥之間的關(guān)系進行綜述，以期為臨床治療精神分裂癥提供參考。

關(guān)鍵詞：單胺氧化酶A；精神分裂癥；基因多態(tài)性

中圖分類號：R749.3" " " " " " " " " " " " " " " " "文獻標識碼：A" " " " " " " " " " " " " " " " "DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2023.16.039

文章編號：1006-1959（2023）16-0189-04

Study on the Relationship Between MAOA Gene and Schizophrenia

YU De-bo1，LIN Zhi-xiong2，LIN Ju-da2

（1.The First Clinical College of Medicine，Guangdong Medical University，Zhanjiang 524001，Guangdong，China;

2.Department of Psychiatry，Affiliated Hospital of Guangdong Medical University，Zhanjiang 524001，Guangdong，China）

Abstract：Schizophrenia is a chronic mental illness， the etiology of schizophrenia is not clear， but genetic factors play a key role in the development of schizophrenia. Currently， effective antipsychotic drugs act as dopamine receptor blockers， and monoamine oxidase A （MAOA） can degrade amine neurotransmitters through oxidative deamidation. Further exploring the association between MAOA and its gene polymorphism and schizophrenia is of great significance for explaining the pathogenesis of schizophrenia. Based on this， this article mainly reviews the relationship between MAOA gene and schizophrenia in recent years from the aspects of biological characteristics， functional role， single nucleotide polymorphism， etc.， in order to provide reference for clinical treatment of schizophrenia.

Key words：Monoamine oxidase A;Schizophrenia;Gene polymorphism

精神分裂癥（schizophrenia）是一種嚴重、復雜的精神障礙，其特征是陽性癥狀（幻覺、妄想以及與現(xiàn)實脫節(jié)的精神病性癥狀）、陰性癥狀（缺乏自發(fā)性言語、社交退縮和無動機行為）和認知功能受損。有證據(jù)表明[1]，常見和罕見的遺傳變異，以及不同的環(huán)境因素都會導致其發(fā)病，特定拷貝數(shù)變異也被證明與精神分裂癥有關(guān)。單胺氧化酶A（monoamine oxidase A，MAOA）催化單胺神經(jīng)遞質(zhì)，包括多巴胺、5-羥色胺（5-HT，血清素）和去甲腎上腺素[2]。MAOA在情緒調(diào)節(jié)中也起著關(guān)鍵作用[3]。Buckholtz JW等[4]發(fā)現(xiàn)具有與低MAOA活性相關(guān)的多態(tài)性變異者在對環(huán)境和社會線索的情緒處理反應中表現(xiàn)出一定障礙，且MAOA酶活性與男性的沖動行為密切相關(guān)。人腦中的MAOA酶活性受MAOA基因多態(tài)性的影響[5]。因此，更進一步闡明MAOA基因與精神分裂癥的關(guān)系，有助于拓展對精神分裂癥病理機制研究的理解，從而更好地探究大腦的神經(jīng)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，改善患者的預后。本文綜述主要從MAOA的生物學特征、功能作用、單核苷酸多態(tài)性等方面敘述近年來MAOA基因與精神分裂癥之間的關(guān)系和研究進展，以期為臨床治療精神分裂癥提供參考。

1 MAOA的生物學特征

單胺氧化酶（MAO）是一種線粒體酶，可降解神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素、多巴胺和血清素。低MAO活性曾被建議作為易患精神分裂癥的生物標志物[6]。這種酶有A和B兩種形式，它們有兩個獨立的基因編碼，兩個基因都有15個外顯子，并且在Xp11.23-11.4處彼此相鄰。MAOA和MAOB都使多巴胺脫氨基，但具有不同的特征，MAOA優(yōu)先使5-羥色胺和去甲腎上腺素脫氨基，而MAOB優(yōu)先使苯乙胺和芐胺脫氨基。MAOA和MAOB的表達在發(fā)育過程中也不同，MAOA活性在胎兒大腦中出現(xiàn)在MAOB之前，但MAOB活性在成人大腦中更高。這兩個基因都位于Xp11，該區(qū)域最近有幾個來自精神分裂癥的同胞對和多重家族基因組掃描的陽性LOD分數(shù)[7]。

2 MAOA的功能

MAO是一種上具有多個結(jié)合部位的單一分子酶，MAOA和MAOB負責不同單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的氧化脫氨作用。MAOA主要定位于兒茶酚胺能（多巴胺能和去甲腎上腺素能）神經(jīng)元。在外周組織中，MAOA定位于成纖維細胞和胎盤、肝臟和胃腸道。腦組織中的MAO隨年齡增加、神經(jīng)膠質(zhì)細胞的增多其活性增強。MAO能分解兒茶酚胺類激素，可間接反映心臟交感神經(jīng)功能[8]。有實驗[9]將在單胺氧化酶A基因剔除的幼鼠大腦中，血清素的濃度是野生型幼鼠的9倍，表明缺乏MAOA的小鼠幼崽的血清素代謝發(fā)生了顯著改變，行為發(fā)生了嚴重改變，這兩種現(xiàn)象相互關(guān)聯(lián)。在成年人中，大腦皮層中存在高濃度的MAOA，特別是在內(nèi)側(cè)額葉和扣帶回區(qū)域，以及在皮質(zhì)下區(qū)域、海馬鉤回、丘腦內(nèi)側(cè)枕和下丘腦等區(qū)域；反而在紋狀體和蒼白球中的含量非常低，其濃度在小腦皮層和白質(zhì)中發(fā)現(xiàn)的表達最低[10]。

3 MAOA基因多態(tài)性

相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，與精神分裂癥相關(guān)的MAOA基因多態(tài)性包括以下4個方面：①MAOA基因編碼區(qū)上游1.2 kb的可變串聯(lián)重復序列（uVNTR）的多態(tài)性是研究較多的位點，一般包含2次重復等位基因序列（repeat），廣泛研究將常見的4R、3.5R等位基因稱為高活性（H）型，將常見的3R、2R、5R等位基因稱為活性（L）型[11]。最近研究發(fā)現(xiàn)[12]，位于uVNTR上游約500 bp處，存在一個新的VNTR，即遠端（d）VNTR，其存在于8R、9R、10R、11R或12R中，并和uVNTR參與兩種MAOA亞型的表達。不同活性等位基因可能影響神經(jīng)遞質(zhì)平衡，MAOA酶的高活性表達水平，可能增加精神分裂癥發(fā)生的風險，MAOA酶的較低表達水平可能發(fā)揮保護作用[13]；②T941G（rs6323）是位于MAOA基因第8外顯子上，是MAOA基因多態(tài)性重要位點。其中T等位基因轉(zhuǎn)錄的MAOA酶活性較低，G等位基因轉(zhuǎn)錄的MAOA酶活性較高。依據(jù)單胺缺陷假說[14]，高活性的等位基因可能通過編碼高活性單胺降解酶MAOA降解更多的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，從而導致生理功能受損；③SNP rs1137070和T941G（rs6323）是分別位于外顯子14和8的兩個同義變異，MAOA的rs1137070多態(tài)性是位于MAOA基因第1460位的限制性核酸內(nèi)切酶位點，rs1137070的C等位基因缺少限制性核酸內(nèi)切酶位點，并且與較低的MAOA活性相關(guān)[15]；④SNP rs3027407也是MAOA在精神疾病患者群體中一個常見的多態(tài)性位點，MAOA基因rs3027407多態(tài)性位點與精神分裂癥情緒障礙顯著相關(guān)[16]。

4 MAOA基因多態(tài)性與精神分裂癥的關(guān)系

MAOA啟動子區(qū)域中的VNTR多態(tài)性因其對轉(zhuǎn)錄活性的影響而引起了對MAOA活性遺傳控制的廣泛研究。單核苷酸多態(tài)性（SNP）標記是目前最有發(fā)展前途的一類新型DNA標記。Culej J等[17]研究結(jié)果顯示在調(diào)整了所有重要的疾病記憶預測因子（男性、婚姻狀況、教育和就業(yè)狀況）等后，發(fā)現(xiàn)MAOA-uVNTR多態(tài)性的低活性等位基因與精神分裂癥顯著相關(guān)。Sun Y等[18]以中國人群為研究對象，結(jié)果表明rs6323（T）等位基因、rs1137070（C）等位基因與VNTR（L）組成的單倍型可能是女性偏執(zhí)型精神分裂癥的危險因素，而rs6323（T）等位基因、rs1137070（C）等位基因與VNTR（H）組成的單倍型可能會降低患病的風險。相關(guān)研究結(jié)果隨后在日本人群中得到驗證，Tanifuji T等[12]以MAOA基因啟動子中的兩個VNTR（uVNTR和dVNTR）及其相關(guān)的SNP（rs6323和rs1137070）基因分型進行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩個VNTR和兩個SNP組成的單倍型與女性精神分裂癥顯著相關(guān)。Liu Z等[19]分析發(fā)現(xiàn)，攜帶T等位基因MAOA多態(tài)性位點rs1137070基因型與歐洲和亞洲精神分裂癥及抑郁癥人群存在相關(guān)性。Shen Z等[20]研究發(fā)現(xiàn)，MAOA多態(tài)性位點rs1137070的低活性相關(guān)C等位基因增加了對海洛因成癮的易感性，且海洛因濫用與認知受損存在關(guān)聯(lián)。最新一項在墨西哥人群中的病例對照研究表明精神分裂癥患者的陰性癥狀嚴重程度可能與MAOA和MAOB基因的修飾變異有關(guān)，特別是與情感淡漠有關(guān)[21]。Hwang IW等[22]對275例韓國精神分裂癥患者進行研究，發(fā)現(xiàn)主要等位基因（rs6323中的G等位基因、rs1137070中的T等位基因、rs3027407中的A等位基因）和單倍型（GTA和TCG單倍型）與男性精神分裂癥患者的發(fā)病密切相關(guān)，在情感受限和情感遲鈍方面的表現(xiàn)尤為明顯。以上研究說明MAOA基因多態(tài)性與精神分裂癥密切相關(guān)。

此外，MAOA基因多態(tài)性與精神分裂癥患者的暴力行為也存在一定的關(guān)聯(lián)。由于妄想幻覺支配或藥物濫用等原因，精神分裂癥患者常出現(xiàn)精神運動性興奮，往往與侵略攻擊行為有關(guān)[23]。相關(guān)研究表明[24]腦中的低落性MAOA活動與較高的攻擊傾向密切相關(guān)，先天性MAOA缺乏癥以及低活性MAOA變異體與反社會行為和暴力行為的風險高度相關(guān)，在有虐待兒童史的男性中尤為明顯。Hollerbach P等[25]對青少年的研究結(jié)果顯示，具有MAOA“長”變異13歲以下的男性更有可能表現(xiàn)精神病性特征，而13歲以上的男性更有可能表現(xiàn)出“短”變異。多巴胺能系統(tǒng)已被證明是在精神分裂癥的病因?qū)W中具有重要作用。隨著前額皮質(zhì)中睪酮的增加，MAOA活性降低，導致降解減少和多巴胺和腎上腺素水平升高[26]。雖然兒童的睪酮水平低且MAOA活性高，但MAOA-L可能會影響神經(jīng)遞質(zhì)平衡，導致MAOA酶的表達水平增高，從而增加精神病性癥狀的風險。由于男性青少年在13歲之后睪酮水平顯著增加，因此睪酮可能是MAOA多態(tài)性與精神病相互作用的一個影響因素[27]。

然而，關(guān)于MAOA基因多態(tài)性與精神分裂癥的研究，也存在陰性結(jié)果。石玉中等[28]的研究中未發(fā)現(xiàn)MAOA等位基因頻率和基因型分布在兩組人群中存在顯著性差異，提示MAOA基因多態(tài)性與精神分裂癥可能并無關(guān)聯(lián)。Hwang IW等[22]對精神分裂癥與MAOA VNTR啟動子多態(tài)性的關(guān)聯(lián)性進行研究，結(jié)果顯示精神分裂癥患者和健康對照者的MAOA VNTR啟動子基因型頻數(shù)和等位基因頻率比較，差異無統(tǒng)計學意義。上述大部分研究以病例對照作為研究方法，但結(jié)果并不一致甚至相反，可能與研究對象的區(qū)域及族群不同，所采用的疾病診斷標準不明確，或未使用統(tǒng)一的診斷方法，以及所選的基因多態(tài)性位點不同有關(guān)。此外，精神分裂癥的癥狀各式各樣，雖然有國際統(tǒng)一標準，但研究者對于精神分裂癥患者不同癥狀的判斷存在差別，且精神分裂癥患者可能同時患有其他精神疾病，如抑郁癥等，可能會影響陰性癥狀的判斷。除基因影響精神疾病之外，心理社會因素在現(xiàn)代人類主要疾病中也占據(jù)了不可忽視的重要作用，1977年提出的生物醫(yī)學模式往往忽視社會、心理維度，僅關(guān)注導致疾病的生物化學因素。因此驗證單一基因的多態(tài)性與精神分裂癥的關(guān)系，可能難以得到彰明較著的結(jié)論。

5 MAOA啟動子甲基化與精神分裂癥的關(guān)聯(lián)研究

MAOA的活性直接由其啟動子的一個關(guān)鍵區(qū)域控制，該區(qū)域位于-71～-40 bp，在不同的人類細胞系中，該區(qū)域的缺失會使活性降低64%～83%。一些轉(zhuǎn)錄因子與該區(qū)域結(jié)合，包括特異性蛋白1（Sp1）、GATA2和TBP。這些因素協(xié)同作用以增強MAOA表達[24]。DNA甲基化在基因功能的調(diào)節(jié)中起著至關(guān)重要的作用，例如基因印記和X染色體失活。許多研究調(diào)查了DNA甲基化與精神障礙之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)異常的DNA甲基化與精神分裂癥、雙相情感障礙和抑郁癥有關(guān)[29]。此外，各種環(huán)境因素和基因組之間的相互作用可能誘導基因表達變化，導致MAO活性改變，從而導致不同的行為表型和各種精神疾病。Shumay E等[30]分析了白細胞中的MAOA甲基化并測量了大腦MAOA水平，發(fā)現(xiàn)MAOA啟動子的DNA甲基化狀態(tài)的改變介導腦MAOA水平的正常變異。Checknita D等[31]發(fā)現(xiàn)MAOA啟動子區(qū)域中的甲基化將導致MAOA基因表達下調(diào)和MAOA活性降低。除精神分裂癥外，MAOA的DNA甲基化還與其他精神障礙有關(guān)，并且具有性別依賴性，可能與MAOA位于X染色體上相關(guān)。

6總結(jié)

多巴胺受體拮抗劑能與多巴胺受體結(jié)合并使其功能減弱的藥理作用在精神疾病治療中具有舉足輕重的地位，D1R～D5R共5個受體成員是治療精神分裂癥等精神類疾病的熱門藥物靶點，尤其是D1R和D2R。MAOA降解單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，因此該基因在精神分裂癥中受到廣泛研究。精神分裂癥是一種復雜的多基因遺傳病，遺傳因素對該疾病有重大的影響，雖然基因的遺傳變異在表型形成的作用是渺小的，但是多個變異積累下可能會導致DNA和組蛋白的化學修飾。所以未來研究要在擴大樣本量的基礎(chǔ)上，全面理解MAOA基因在精神分裂癥中的作用，開展更多MAOA基因多態(tài)性與抗精神病藥物的藥效之間的關(guān)聯(lián)性研究，為個體化治療精神分裂癥提供更多依據(jù)。

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收稿日期：2022-12-29；修回日期：2023-01-17

編輯/王萌