NRF2信號通路在卵巢癌中的研究

摘要：卵巢癌（OC）是女性生殖系統最常見的惡性腫瘤之一，由于化療耐藥的發生，致死率高，且易復發，嚴重威脅女性健康。核因子E2相關因子（NRF2）是一種重要的轉錄因子，在防止活性氧（ROS）等介導的氧化應激損傷方面發揮著關鍵作用。然而，癌細胞中NRF2激活是導致化療耐藥性發生發展的原因，使藥物介導的氧化應激失活，而氧化應激通常導致癌細胞死亡。本文主要綜述了NRF2在卵巢癌中的作用關系，總結NRF2在卵巢癌常見化療藥物耐藥中的作用，旨在闡明NRF2、氧化應激與卵巢癌之間關系的研究，經典的NRF2抑制劑及其化合物在卵巢癌的防治中可能起到的重要作用。

關鍵詞：核因子E2相關因子；卵巢癌；活性氧；氧化應激

中圖分類號：R737.31" " " " " " " " " " " " " " " " 文獻標識碼：A" " " " " " " " " " " " " " " " DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2023.16.037

文章編號：1006-1959（2023）16-0179-05

Research Progress on the Role of NRF2 Signaling Pathway in Ovarian Cancer

CHEN Yu-mei1，CHEN Cai-yun1，MA Zhen1，FU Ai-zhen2

（1.The First Clinical Medical College of Guangdong Medical University，Zhanjiang 524000，Guangdong，China;

2.Department of Obstetrics and Gynecology，Affiliated Hospital of Guangdong Medical University，

Zhanjiang 524000，Guangdong，China）

Abstract：Ovarian cancer （OC） is one of the most common malignant tumors in the female reproductive system tumors. Due to the occurrence of chemotherapy resistance， the mortality rate is high， and it is easy to relapse， which seriously threatens women's health. Nuclear factor E2 related factor （NRF2） is an important transcription factor， which plays a key role in preventing oxidative stress injury mediated by reactive oxygen species （ROS）. However， NRF2 activation in cancer cells is the cause of the occurrence and development of chemotherapy resistance， which inactivates drug-mediated oxidative stress， which usually leads to cancer cell death. This article mainly reviews the role of NRF2 in ovarian cancer and summarizes the role of NRF2 in the resistance of common chemotherapeutic drugs in ovarian cancer. It aims to clarify the relationship between NRF2， oxidative stress and ovarian cancer， and the classic NRF2 inhibitors and their compounds may play an important role in the prevention and treatment of ovarian cancer.

Key words：Nuclear factor E2 related factor;Ovarian cancer;Reactive oxidative species;Oxidative stress

卵巢癌（ovarian cancer，OC）是女性生殖器官最常見的惡性腫瘤之一，對女性生命構成極其嚴重威脅。早期卵巢腫瘤通常位于骨盆深處，沒有典型癥狀，僅在晚期才被發現。晚期OC的治療通常是細胞減滅術和化療。然而，目前OC的化療耐藥已成為治療失敗和死亡的主要原因[1]。近期研究發現，活性氧（reactive oxidative species，ROS）水平在 OC 耐藥性的發展中起著重要的作用[2]，在正常情況下，機體內ROS和自由基的產生和清除處于動態平衡。但當機體活性氧自由基產生水平超過了失活能力，機體進入氧化應激，導致DNA損傷、蛋白質失活、細胞毒性作用甚至基因突變致癌。核因子E2相關因子（nuclear factor erythroid-derived factor 2-related factor，NRF2）是氧化應激途徑重要的抗氧化因子之一，可保護細胞免受氧化應激損傷。氧化應激與卵巢癌發生發展以及耐藥的關系，尤其是NRF2與卵巢癌關系已在基礎研究中得到證實。本文綜述了NRF2和氧化應激在卵巢癌發生發展過程中的作用，旨在為卵巢癌的預防、治療和預后提供新的方向。

1 NRF2及其信號通路

NRF2是一種轉錄因子，包括6個高度保守的ECH同源結構域，即Neh1-6，其中Neh2含有DLG和ETGE結構。正常情況下，Neh2可與Kelch樣ECH相關蛋白1（kelch-like ECH-associated protein 1，Keap1）中的Kelch結構域結合形成復合物，與Cul3-E3泛素連接酶連接，促進NRF2的泛素化降解，抑制NRF2從胞質轉移到核內。蛋白激酶2（casein kinase 2，CK2）能夠降解Keap1，保護NRF2免受蛋白酶體降解[3]。當細胞受到氧化或某些化學因子刺激時，Keap1中的半胱氨酸殘基構象改變，導致NRF2與Keap1分離進入細胞核內， 促進下游抗氧化基因的轉錄活化[4]，維持細胞內的氧化平衡。NRF2從細胞質轉移至細胞核后，能與核酸序列上的抗氧化反應元件（antioxidant response element，ARE）結合，啟動醌氧化還原（quinone Oxi doreductase 1，NQO1）、谷氨酸半胱氨酸連接酶（glutamate-cysteine ligase catalytic subunit，GCLC）、谷胱甘肽-S-轉移酶（glutathione-S-transferase， GST）、血紅素加氧酶-1（heme oxygenase-1，HO-1）等抗氧化基因的轉錄[5]。NRF2-ARE信號通路在調節氧化應激及在細胞防御中起著重要的作用。當外界刺激作用于機體， 造成細胞內微環境處于氧化應激時，一方面，NRF2-ARE通過調節細胞對抗外源性物質的氧化作用，大大減輕損傷。另一方面，NRF2-ARE促進應激源和氧化應激對細胞的敏感性，以及細胞功能障礙、細胞凋亡、死亡和其他與NRF2激活、紊亂或缺失的不良后果[6]。因此，NRF2可以看作是一種保護蛋白，預防各種應激因素的損傷，保持微環境的穩定和預防疾病。

2 NRF2激活與氧化應激

氧化應激是指身體或細胞中氧自由基的產生和清除之間的紊亂，從而造成氧化損傷，最終導致ROS在身體或細胞中累積。升高的 ROS可以促進具有耐藥性和復發腫瘤的基因組不穩定性和DNA損傷[7]。細胞為適應氧化應激，可激活許多轉錄因子，如核因子（NF）κB、p53、缺氧誘導因子1α（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）和NRF2，這些因子參與基因表達的過程，包括炎癥反應、細胞凋亡、細胞增殖和分化[8]。ROS可以被谷胱甘肽、輔酶Q、硫辛酸或抗氧化酶中和。這些清除酶在其啟動子區域攜帶ARE，是一種內在的防御機制，可避免 ROS 引起的細胞損傷。NRF2是ARE的一個關鍵調節因子，與ARE區域中的啟動子結合[9]。轉錄因子NRF2是抵御細胞應激（包括氧化應激）中的各種穩態基因的主要調節因子[10]。在氧化應激狀態下，NRF2 從其主要負調節因子Keap1中釋放并轉移到細胞核，在核內與ARE結合并促進抗氧化基因的表達[11]。作為一種重要的抗氧化劑，NRF2的持續激活可能有利于癌細胞的生長，并可能成為癌細胞躲避化療藥物引起的ROS升高等氧化損傷攻擊的一種方式，為卵巢癌細胞產生耐藥性提供條件[12]。

3 NRF2與卵巢癌

OC的病因尚不清楚，但氧化應激發揮著重要作用。對于大多數OC，可以觀察到NRF2的異常激活。敲低NRF2會降低抑癌基因P53的激活，從而降低了卵巢癌細胞的存活率，同時也增加了細胞凋亡率。氧化應激下的卵巢癌細胞會增加NRF2信號通路的水平。H2O2可以提高NRF2的表達以抵抗抗氧化應激并保護卵巢癌細胞[13]。這說明NRF2對卵巢癌細胞具有保護作用。與正常和癌前病變相比，NRF2 在OC中高表達，在不同病變中呈正相關。此外，NRF2在90例卵巢腫瘤組織（卵巢良性腫瘤20例，交界性卵巢腫瘤20例，卵巢癌50例）的細胞核和細胞質中均有表達，并且隨著卵巢癌分期和進展顯著增加[14]。一項對108例不同亞型OC患者的NRF2表達與臨床預后關系的回顧性研究顯示，OC患者NRF2高表達提示無進展生存期短[15]。因此，NRF2 可被視為卵巢癌治療靶點和早期診斷生物標志物。

4 NRF2在卵巢癌ROS介導的化療耐藥中的作用

研究表明[16]，NRF2的激活、ROS的產生與化療耐藥性有關。通常ROS可介導化療藥物在腫瘤細胞中誘導的細胞毒性。然而，ROS升高同時可激活抗氧化因子NRF2，以保護癌細胞免受過量的ROS損傷，這有助于維持OC的耐藥性。常見的放化療藥物通過調節ROS水平影響腫瘤的預后。因此，ROS的調節對卵巢癌的治療和耐藥的發生至關重要。

4.1順鉑" ROS在鉑耐藥性的發展中發揮著不可或缺的作用。耐鉑OC細胞可以保持穩定的高ROS水平，導致DNA損傷[17]。NRF2作為主要的抗氧化調節劑，參與ROS解毒并且嚴格調節腫瘤的耐藥性。在氧化應激過程中，作為NRF2的轉錄靶點，p62/SQSTM1與Nrf2競爭結合Keap1，在p62和NRF2之間形成正反饋回路[18]。過表達的p62可以通過上調OC中NRF2下游的抗氧化基因來保護細胞免受維生素K3誘導的ROS產生[19]。此外，NRF2的下游基因CD99的過表達促進了NRF2介導的OC順鉑耐藥[20]。低水平的NRF2通過介導藥物外排機制抑制ABCF2的表達并增強OC細胞中的順鉑敏感性[21]。敲低NRF2導致p38JNK的磷酸化水平增加，從而增加了順鉑誘導的ROS的產生，這隨后導致ATF2水平升高，參與細胞凋亡的AKR1C1的表達降低，最終促進OC對順鉑的敏感性[22]。NRF2的激活促進了其下游基因AKR1C1的激活，AKR1C1將黃體酮轉化為非活性形式并促進卵巢癌對鉑的耐藥性，而二甲雙胍通過增加孕激素受體表達來逆轉這一過程[23]。AKR1C1/2可以減少ROS的產生，導致癌癥進展，通過沉默NRF2可以直接抑制AKR1C1/2來抑制該通路，使卵巢癌細胞對順鉑恢復敏感[24]。研究表明[25]，SIRT5通過NRF2/HO-1途徑以ROS依賴的方式抑制DNA損傷，從而促進卵巢癌順鉑耐藥性。PGC1α通過增加GSK3β的磷酸化來調節NRF2的抗氧化活性，反過來，NRF2調節PGC1α的轉錄活性，從而調節蛋白酶體活性的維持并影響卵巢癌細胞順鉑敏感性的差異[26]。在OC細胞中靶向NRF2水平可能在克服卵巢癌鉑耐藥性中發揮不可替代的作用。

4.2紫杉醇" 紫杉醇是治療卵巢癌的一線輔助藥物，但只有約一半的卵巢癌患者對其有反應。刺激NADPH氧化酶積累ROS是紫杉醇對癌細胞造成細胞毒性的重要途徑。提高卵巢癌患者對紫杉醇的敏感性對改善預后具有重要意義。抑制NRF2可以增強癌細胞對紫杉醇的化學敏感性[27]。在OC細胞中靶向NRF2水平可能在克服紫杉醇耐藥性中發揮重要作用。

4.3奧拉帕利" 在OC鉑耐藥的情況下，奧拉帕利等PARP抑制劑在BRCA1/2突變和HRD患者的一線和二線維持治療中取得了較好的效果[28]。線粒體代謝和ROS產生導致癌癥中的DNA氧化損傷和基因組不穩定。HRD OC細胞需要高水平的NAD+和ATP為PARP依賴性DNA修復提供動力[29]。有學者發現[30]，在野生型和BRCA1敲低A2780細胞中，NRF2的抑制降低了相同程度的集落形成潛力。只有在BRCA1敲低的A2780細胞中，當與PARP抑制劑聯合使用時，NRF2抑制作用才能增強，同時也不用擔心NRF2抑制劑與化療藥物聯合使用的副作用。從以上發現可以推測，NRF2可能在PARP抑制劑修復ROS-DNA氧化損傷中發揮著至關重要的作用。

4.4帕妥珠單抗和曲妥珠單抗" HER2/HER3、NRF2和ROS在促進癌細胞生長和耐藥性方面起關鍵作用[31]。作為NRF2通路的關鍵調節劑，ROS可以調節HER2/HER3復合物并激活其功能。當帕妥珠單抗和曲妥珠單抗靶向作用HER2/HER3受體用于治療OC細胞系時，會抑制NRF2依賴性抗氧化反應途徑，導致NRF2的下調、Keap1的誘導和谷胱甘肽的消耗，從而使OC細胞克服對單克隆抗體的耐藥性[32]。這為OC對免疫靶向治療的敏感性提供了一種新的治療思路。

5 NRF2抑制劑

NRF2對腫瘤具有保護作用，并可引起化療耐藥性，多種化學物質和植物提取物被報道可以抑制NRF2從而應對耐藥性問題。Diosmetin（Dio）是一種天然類黃酮，具有抗氧化、抗誘變和抗過敏特性。Dio可抑制NRF2表達并誘導 ROS 產生，從而抑制卵巢癌細胞的增殖、遷移和侵襲，同時通過增加BCL2-X、多聚ADP核糖聚合酶的表達和 Caspase-3 的裂解以及下調B淋巴細胞瘤-2基因的水平從而發揮抗腫瘤活性[33]。這表明該化合物是一種用于治療OC有前途的化療候選藥物。Brusatol是一種源自鴉膽子的quassinoid化合物，是一種翻譯抑制劑，可導致包括NRF2在內的短壽命蛋白質水平降低。最近，從瘧疾蛋白VAR2CSA中分離出一種plCSA結合肽，可有效促進Brusatol在OC中的作用，使得Brusatol克服化學抗性的能力大大提升[34]。Yes相關蛋白（yes-associated protein，YAP）是Hippo腫瘤抑制途徑的下游成分，可刺激抗氧化基因轉錄，從而促進化學抗性。臭椿中的臭椿酮可顯著抑制NRF2和YAP蛋白的表達，進而抑制順鉑敏感OC細胞的生長和遷移等惡性行為[35]。還有一些化合物尚未在OC中得到證實，但在其他腫瘤中表現出了抗化療耐藥的作用。例如，抗壞血酸是NRF2的抑制劑，通過下調NRF2和降低γ-GCSL的表達和谷胱甘肽的水平來部分恢復細胞對伊馬替尼的敏感性，并增加HeLa細胞對順鉑和阿霉素的敏感性[36]。芹菜素是一種從各種蔬菜和水果中提取的黃酮類化合物，可抑制NRF2通路，從而使耐多柔比星的肝癌細胞對多柔比星敏感[37]。

6總結

正常細胞中的NRF2信號通路維持細胞環境和基因組穩定性，并作為腫瘤抑制基因發揮作用。一旦腫瘤形成，NRF2蛋白就會充當庇護所，但當NRF2在癌癥中被激活時，就會產生多種參與腫瘤細胞復制的靶基因，以及種植和侵襲的惡性生物學行為。氧化應激破壞細胞內部環境，產生活性氧，導致原癌基因突變，之后發生一系列負面影響。另一方面，NRF2-ARE信號通路是迄今為止闡明的最重要的內源性抗氧化應激系統之一；它保護細胞免受氧化損傷并調節氧化應激，在調控卵巢癌進展、增殖和耐藥的許多過程中起著關鍵作用。NRF2的沉默導致細胞凋亡，減少細胞增殖、侵襲和轉移，并顯著降低卵巢癌的惡性程度。NRF2作為抗氧化反應途徑的主要調節因子，因其在耐藥性OC中的顯著作用而受到越來越多的關注，因此可能成為治療晚期OC的靶點。然而，NRF2 相關的耐藥機制OC細胞仍不清楚，因此應進一步研究。除了對與NRF2相關的治療靶點進行積極探索和機制研究外，還需要研究發現難治性OC的診斷生物標志物和替代標志物，且診斷和治療的進展需要進一步的研究和技術改進。因此，徹底闡明NRF2的功能將有助于提高OC的臨床診斷和預后。

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收稿日期：2022-09-20；修回日期：2022-10-21

編輯/肖婷婷