ω-3多不飽和脂肪酸對胃癌細胞抑制作用及防治研究

摘要：胃癌在全球最普遍被診斷的癌癥中排名第4，而且在所有癌癥中死亡率排名第2，被視為國際上最重要的健康危機之一。遺傳、生活環境、飲食習慣等諸多因素都會導致胃癌的發生。ω-3多不飽和脂肪酸（ω-3PUFAs）具有多種生物活性功能，并且在癌癥的防治方面發揮著重要作用。目前，ω-3PUFAs在防治胃癌中作用及應用是這方面研究的熱點。本文綜述了ω-3PUFAs抑制胃癌細胞的作用及其機理、ω-3PUFAs預防及治療胃癌等方面的研究，以期為ω-3PUFAs治療胃癌的進一步研究提供思路。

關鍵詞：ω-3多不飽和脂肪酸；胃癌；抑制活性；化療；DHA；EPA

中圖分類號：R735.2" " " " " " " " " " " " " " " " " 文獻標識碼：A" " " " " " " " " " " " " " " " DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2023.16.035

文章編號：1006-1959（2023）16-0169-05

Study on the Inhibitory Effect and Prevention of ω-3 Polyunsaturated Fatty Acids

on Gastric Cancer Cells

ZHANG Ya-qi1，CAO Yin-ke2，TIAN Yan-jun2，ZHANG Guo-rong3

（1.Department of Oncology，Tianshui Combine Traditional Chinese and Western Medicine Hospital，Tianshui 741020，Gansu，China;

2.Department of Gastroenterology，Tianshui Combine Traditional Chinese and Western Medicine Hospital，

Tianshui 741020，Gansu，China;

3.Department of Pharmacy，the First Hospital of Lanzhou University，Lanzhou 730000，Gansu，China）

Abstract：Gastric cancer is the fourth most commonly diagnosed cancer in the world and the second highest mortality rate among all cancers， regarded as an important international health crisis. Many factors such as genetics， living environment， and dietary habits can lead to the occurrence of gastric cancer. Omega-3 polyunsaturated fatty acids （ω-3PUFAs） possess a variety of active functions and play an important role in the prevention and treatment of cancers. Currently， the function and application of ω-3 PUFAs in gastric cancer are the focus in these studies. This article reviews the role and mechanism of ω-3PUFAs in inhibiting gastric cancer cells， the prevention and treatment of gastric cancer by ω-3PUFAs， in order to provide ideas for further research on the treatment of gastric cancer by ω-3PUFAs.

Key words：ω-3 polyunsaturated fatty acids;Gastric cancer;Inhibitory activity;Chemotherapy;DHA;EPA

胃癌（gastric cancer）是源于胃黏膜上皮細胞的惡性腫瘤，主要是胃腺癌。近年來胃癌的發病率顯著增高，每年約有700 000人死于胃癌，是世界上死亡人數位居第4的癌癥[1，2]。在我國，胃癌是發病率位居第2的惡性腫瘤。在一些工業大城市，胃癌發病率在男性惡性腫瘤中已居首位[3]。一般來說，早期胃癌無明顯癥狀，隨著病情進展逐漸出現消化不良等胃部不適癥狀。晚期癥狀主要表現為疼痛、嘔吐，嘔血、黑便、上腹壓痛、脾腫大和黃疸，也有遠處淋巴結轉移、盆腔轉移等體征。在胃癌晚期，轉移灶已經形成[4]。經過診斷和治療之后，盡管癥狀有所改善，但總體預后仍然很差，轉移性胃癌患者5年生存率不超過10%[5]。目前，胃癌的治療取得了一些進展和成就，在臨床上最主要的治療方式是化療和放療，但傳統的化療存在著一些局限性，比如患者生存期較短、癌癥的耐藥性、對非腫瘤細胞的毒性等[6，7]。因此，開發新型的治療胃癌的藥物，進而提高治療有效性是胃癌臨床診療中所最急需的。在多不飽合脂肪酸中，距羧基最遠端的雙鍵在倒數第3個碳原子上的分子被稱為ω-3多不飽和脂肪酸（ω-3PUFAs）。ω-3PUFAs具有多種生物活性功能[8，9]，如降低甘油三酯、降血壓和膽固醇、降低心腦血管疾病風險[10]、減少關節僵硬和疼痛、有助于孕婦的恢復和健康、促進嬰幼兒的視力[11]及神經發育[12]等?，F有的研究也表明[13，14]，ω-3PUFAs對腫瘤生長具有良好的抑制效果，而且沒有明顯的副作用。作為一類抗腫瘤藥物，ω-3PUFAs具有抑制腫瘤細胞增殖和活力、誘導細胞凋亡、活性氧生成等作用。目前對于ω-3PUFAs的抗腫瘤研究主要集中在前列腺癌[15]、肺癌[16]、乳腺癌[17]、結腸癌[18]、胃癌等領域，其中ω-3PUFAs在防治胃癌中作用的研究是當前該領域的熱點。本文總結了近年來ω-3PUFAs在預防、治療胃癌中的研究進展，重點關注ω-3PUFAs抑制胃癌細胞的作用及其分子機制，為ω-3PUFAs在防治胃癌的進一步研究提供思路。

1抗胃癌作用

現有報道的具有抗胃癌作用的ω-3PUFAs主要包括：α-亞麻酸（ALA）、二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）。PUFA是人體健康所必需的脂肪酸。由于哺乳動物缺乏合成ALA所需的去飽和酶以及EPA、DHA的前體化合物，因此ω-3PUFAs幾乎只能從飲食中獲得[19]。它們主要在冷水魚身上發現，并作為膳食補充劑食用。ω-3PUFAs可以通過多種機制抑制炎癥以及血管生成，包括減少從細胞膜釋放的花生四烯酸、抑制酶活性、與花生四烯酸在酶轉化上的直接競爭等。有研究也表明ALA、DHA和EPA具有多種抗癌和抗腫瘤的特性，其中ALA和其它兩者的作用機理存在著一定的差異。DHA具有改變癌細胞膜構成的獨特作用，在所有ω-3PUFAs中被認為最具有抗癌活性[20]。

2對胃癌細胞抑制作用及其機理

胃癌細胞的特點是細胞周期異常，導致不受調節的擴增。有關ω-3PUFAs抗癌作用主要通過改變癌細胞特性（增殖、轉移、凋亡）和宿主細胞特性（炎癥、血管生成和免疫應答）來實現。目前主要有以下幾種ω-3PUFAs抗癌分子機理：①ω-3PUFAs通過蛋白激酶C、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）和核因子-κB（NF-κB）介導細胞信號轉導；②ω-3PUFAs作為核受體的配體，如過氧化物酶體增殖物活化受體（PPAR）和視黃酮X受體；③ω-3PUFAs通過調節質膜上的Ca2+通道下調癌基因或細胞周期蛋白來控制細胞內穩態；④ω-3PUFAs改變質膜的脂質組成，進而影響細胞凋亡、增殖和其它生物過程；⑤ω-3PUFAs調節腫瘤細胞中非酶促脂質過氧化。

2.1抑制胃癌細胞活性及誘導胃癌細胞凋亡" ω-3PUFAs抑制胃癌細胞的研究主要集中在ω-3PUFAs抑制各種胃癌細胞生長及誘導癌細胞凋亡方面。DHA對胃癌細胞具有細胞毒性，而對正常體細胞很少或沒有毒性。與廣泛應用的化療藥物順鉑相比，DHA對胃癌細胞具有更強的選擇性抗增殖作用。Dai J等[21]研究發現，DHA濃度為180 μm/mol時，對GES-1細胞的影響很小，但對胃粘液腺癌細胞生長具有明顯的抑制作用。DHA是破囊壺菌微生物油中最重要的PUFAs。Shakeri S等[22]采用3-（4，5-二甲基-2 -噻唑基）-2，5-二苯基溴化四唑（MTT）方法評價12種破囊壺菌油對胃癌AGS細胞的細胞毒性，結果發現只有富含DHA的菌油對胃癌AGS細胞具有抑制作用，這表明破囊壺菌通過產生DHA來抑制胃癌細胞生長。

細胞凋亡或程序性細胞死亡是細胞數量調節的重要組成部分，也是防止受損或突變細胞存活和分裂的重要機制。有研究利用人胃癌BGC-823細胞體外培養實驗[23]，觀察不同濃度ω-3PUFAs（DHA、EPA）對腫瘤細胞周期及凋亡的影響，結果發現ω-3PUFAs可誘導人胃癌BGC-823細胞凋亡和阻滯細胞在G0/G1，從而使得細胞增殖受到抑制。DHA和EPA可抑制人胃癌MKN-45細胞增殖，也可以誘導ADORA1介導的細胞凋亡，其機制是由于促進了caspase-3、ADORA1表達的增加[24]。通過體內和體外模型對多種ω-3PUFAs作用于胃癌的影響發現，DHA比EPA具有更強的抗胃癌細胞增殖的作用。DHA對胃癌AGS細胞具有最強的抗增殖能力和選擇性，但對非腫瘤細胞GES-1無影響。前體分子如花生四烯酸（AA）、ALA對上述胃癌細胞系沒有任何影響。有研究進一步通過在BALB/cNOD-SCID小鼠模型中進行異種移植來評價DHA體內的有效性，經過DHA治療6周，可以持續減少皮下腫瘤大小、腹水液量與肝轉移，提示DHA對胃癌AGS細胞選擇性的抗增殖作用是由細胞凋亡誘導所引起[25]。

除DHA、EPA等常見的化合物之外，還有一些不常見的ω-3PUFAs也可以抑制胃癌細胞的生長。近年來，新的DHA衍生物的合成及其生物活性研究的報道不斷出現，某些DHA衍生物已被證實具有抑制癌細胞的活性[26]。QC4是松香主要成分，也是DHA的衍生物。有研究采用CCK-8法和流式細胞儀檢測QC4對胃癌細胞的細胞毒性試驗表明，QC4對胃癌細胞增殖的抑制作用呈劑量和時間依賴性，能夠破壞胃癌細胞細胞膜的完整性，激活能夠誘導胃癌凋亡蛋白裂解的鈣蛋白酶-1的自溶。DHA衍生物QC4通過誘導細胞膜和細胞器的損傷，最終導致胃癌細胞凋亡。作為植物源DHA小分子的衍生物，QC4可能成為一種有前途的胃癌治療藥物[27]。

2.2抑制胃癌細胞轉移和侵襲" 癌細胞侵襲性是指惡性腫瘤從原發或繼發腫瘤向鄰近宿主組織侵犯或侵占，而轉移是腫瘤細胞由原發部位侵占淋巴管、血管或體腔，腫瘤細胞由血流，淋巴液輸送到其他部位或器官，形成與原發腫瘤相同類型的腫瘤。因此，兩者既有聯系又有區別。胃癌致死的主要原因就是癌細胞的侵襲和轉移，但目前其機制尚不清楚。ω-3PUFAs不僅可以抑制胃癌細胞的生長，還在抑制其遷移和侵襲能力方面發揮著重要作用。通過研究ω-3PUFAs及中間代謝產物對胃癌細胞侵襲勢能的影響發現，ω-3PUFAs能明顯抑制胃癌細胞的侵襲能力。這主要是由于ω-3PUFAs和COX-1結合后，生成的PGE3能夠抑制胃癌細胞的侵襲能力[28]。但目前有關ω-3PUFAs抑制胃癌細胞轉移及侵襲的研究還處于初步階段，其作用機制不是十分的清楚。鑒于其特殊性和重要性，在以后的工作中很有必要對該方面的工作展開進一步深入的研究。

2.3與其它藥物在抗胃癌中的協同作用" 除了單獨使用時存在較好的抑制胃癌細胞的作用，ω-3PUFAs與其它藥物在抗胃癌中存在協同作用。在體外和體內研究中，DHA和EPA可以改變一些抗癌藥物的毒性和活性。ω-3PUFAs可以增強順鉑在胃癌細胞中的抗腫瘤活性，這種協同作用部分依賴于激活adora1介導的凋亡通路[29]。ω-3PUFAs參與多種線粒體過程，包括線粒體鈣穩態、呼吸功能和線粒體凋亡。對線粒體的競爭性影響可能是ω-3PUFAs對癌細胞破壞作用的基礎。DHA與5-FU單獨或合用均能明顯抑制AGS細胞的增殖，并且具有顯著的時間和劑量依賴性。DHA能夠顯著增強5-FU的抗增殖作用，具有明顯的協同作用。DHA和5-FU的協同抗癌特性可能是通過細胞周期停滯和METCs表達的下調來干擾AGS細胞能量產生[30]。MHCⅠ類鏈相關蛋白A（MICA）蛋白是一種膜糖蛋白，在包括胃癌細胞等惡性腫瘤細胞中異常表達，引起抗腫瘤免疫應答。MICA表達的下調可能導致癌細胞的免疫逃避。作為多西他賽在治療胃癌中的不良作用，MICA表達下調可以導致抗腫瘤免疫反應的減弱。通過對DHA和多西他賽聯合使用在MKN45胃癌細胞系中的作用研究發現，DHA可以通過降低miR-20a的表達水平使得MICA蛋白表達下調。因此，通過多西他賽與DHA聯合治療將提高MICA蛋白的表達水平，克服多西他賽單獨使用的副作用[31]?；|金屬蛋白酶（MMPs）是一種內肽酶，能夠降解細胞外基質，促進組織重塑、腫瘤轉移和血管生成。多西他賽聯合DHA可致MMP-2下調，抑制胃癌細胞轉移[32]。EPA也能增加順鉑等化療藥物的療效[33]。

3防治胃癌

3.1預防胃癌" 世界衛生組織認為，相當比例的癌癥都是由不合理飲食引起。吸煙、飲酒、綠茶、新鮮水果蔬菜、生活方式等都會影響胃癌的發生和發展。研究表明，ω-3PUFAs由于其抗氧化[34]和抗炎特性[35]，能夠預防心血管疾病、類風濕關節炎、糖尿病等自身免疫性疾病[36]。同時也發現膳食中的EPA和DHA有助于預防前列腺癌、結腸癌、肺癌以及乳腺癌等惡性腫瘤。這一過程主要是通過ω-3PUFAs的免疫調節功能來發揮作用。有研究表明[37]，飲食中ω-3PUFAs與胃癌發病風險相關，脂肪酸去飽和酶1和2（FADS1和FADS2）在這種關聯中發揮著關鍵作用。飲食中DHA與胃癌發病風險之間存在顯著的負相關性，但FADS1rs174546和FADS2 rs174583并沒有改變飲食中ω-3或ω-6PUFAs與胃癌發病風險之間的關系。通過適宜的膳食，人們可以攝入足量的ω-3 PUFAs，進而在體內起到預防癌變的發生。

3.2治療胃癌" 對于胃癌晚期、局部復發、遠端處轉移的患者，額外的化療和放療已被證明比單獨手術更加具有良好效果[38]。研究表明[39]，與正常人相比，大多數癌癥組織中ω-6脂肪酸花生四烯酸（ARA）濃度增加，而ω-3PUFA、EPA、DHA濃度降低，同時ω-3LC-PUFAs消耗增加。此外，ω-3PUFA能調節炎性反應、增加放化療的耐受性、改善胃癌患者的營養和免疫狀況、提高患者的生活質量[40]。術前胃腸功能不良或術后應激代謝引起的營養不良，能夠通過損害患者免疫系統導致死亡率的增加。而充分分析營養狀況之后，可以對患者實施適當的營養治療。劉玉猛等[41]觀察含ω-3PUFAs的腸內營養對胃癌患者術后營養狀況及生活質量的影響，研究結果表明胃癌患者術后恢復期進行富含ω-3PUFAs的腸內營養治療，有助于改善其營養狀況，降低炎癥反應，提高生活質量。崔亞平等[42]探究早期含ω-3PUFAs腸內營養支持治療聯合靜脈補充丙氨酰谷氨酰胺對胃癌根治術后患者炎癥反應及免疫功能的作用，結果表明早期含ω-3PUFAs腸內營養支持治療聯合靜脈補充丙氨酰谷氨酰胺，有助于減輕胃癌根治術后患者的炎癥反應，增強其免疫功能及改善營養狀態。由大豆油（長鏈甘油三酯）、中鏈甘油三酯和ω-3PUFAs組成的脂質乳劑對胃癌手術患者具有免疫調節功能，并且具有安全性和耐受性。富含ω-3PUFAs的靜脈輸注脂肪乳劑能夠改善患者的脂質代謝。在嚴重應激的患者中，ω-3PUFAs具有消炎作用[43]。短期靜脈注射ω-3PUFAs比口服補充劑更有效地促進具有生物活性的EPA和DHA進入血漿、血細胞和組織。對晚期食管-胃癌患者在姑息性化療期間反復短期靜脈輸注ω-3PUFAs的效果進行研究，發現每次注射ω-3PUFAs都會導致血漿游離脂肪酸（non-esterified fatty acid，NEFAs）中EPA和DHA的增加，但在注射過程中對血漿磷脂酰膽堿中的PUFAs幾乎沒有影響。數周反復灌注ω-3PUFAs可有效提高姑息化療食管-胃癌患者血漿磷脂酰膽堿和紅細胞膜中EPA[44]。也有研究表明[45]，老年患者胃癌術后使用ω-3PUFAs，可以通過控制患者的炎癥及應激反應，從而降低患者術后譫妄的發生，改善短期預后。目前的臨床證據表明，EPA、DHA等ω-3PUFAs可以改善胃癌患者在治療過程中的各種不良結果。然而，當前的研究還不深入，有必要進行更大規模的、精確的、系統性的相關研究。

4總結

胃癌是當前主要的惡性腫瘤之一，現有的治療手段存在一定的缺點。ω-3PUFAs在癌癥的治療中發揮著巨大作用和潛力，DHA、EPA等ω-3PUFAs在治療胃癌上的應用有著廣闊前景。但目前為止，有關ω-3PUFAs治療胃癌的機制尚不是十分的清楚，有許多問題需要進一步的研究并闡明。在未來隨著這些問題的逐步解決，ω-3PUFAs在治療胃癌中的應用將會更加廣泛。

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收稿日期：2023-06-07；修回日期：2023-06-25

編輯/肖婷婷