宮頸癌篩查聯合陰道鏡活檢防治宮頸癌前病變的價值研究

摘要：目的" 探究在宮頸癌前病變防治過程中，液基細胞學檢測（TCT）、人乳頭狀瘤病毒（HPV）DNA檢測和陰道鏡檢查三種方法的應用價值。方法" 選取安徽醫科大學附屬婦幼保健院2021年1月-2022年1月收治的542例疑似子宮頸癌前病變患者為研究對象，所有患者在診斷過程中均接受液基細胞學檢查和HPV DNA檢測并對二者中任一結果為陽性的患者行陰道鏡活檢，比較單獨診斷與聯合診斷的靈敏度、特異度、陰性預測值、陽性預測值、準確度，分析其診斷效能。結果" 542例疑似宮頸病變患者中，TCT篩查陽性320例（59.04%），HPV篩查陽性487例（89.85%），TCT聯合HPV檢測共檢出陽性患者537例（99.07%）；TCT聯合HPV檢測在宮頸癌前病變及宮頸癌診斷中的特異度、陽性預測值、準確度高于兩者單獨檢測，而靈敏度低于兩者單獨檢測，差異有統計學意義（Plt;0.05）。隨著宮頸活檢病理級別的升高，TCT在炎癥、CINⅠ、CINⅡ、CINⅢ、SCC患者的陽性率分別為43.18%、68.89%、77.28%、86.96%、100.00%，呈升高趨勢；高危型HPV DNA檢測的陽性率也大致與宮頸活檢病理級別呈正相關，分別為86.36%、91.11%、97.72%、97.82%、87.50%，差異有統計學意義（Plt;0.05）。結論" TCT、HPV DNA檢測聯合陰道鏡檢查能夠提高宮頸癌篩查的特異性和準確度，有利于早期發現宮頸病變。

關鍵詞：TCT；HPV；陰道鏡；宮頸癌前病變；宮頸癌

中圖分類號：R737.33" " " " " " " " " " " " " " " "文獻標識碼：A" " " " " " " " " " " " " " " " "DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2023.16.022

文章編號：1006-1959（2023）16-0117-04

Study on the Value of Cervical Cancer Screening Combined with Colposcopy Biopsy

in the Prevention and Treatment of Cervical Precancerous Lesions

JIAN Yong-kang，WU Ze-jun，ZHUANG Ya-li

（Department of Comprehensive Gynecology，Maternal and Child Health Hospital Affiliated to Anhui Medical University，

Hefei 230000，Anhui，China）

Abstract：Objective" To explore the effect of thinprep cytologic test （TCT）， human papillomavirus （HPV） DNA test combined with colposcopy biopsy in the prevention and treatment of cervical precancerous lesions.Methods" A total of 542 patients with suspected cervical precancerous lesions from January 2021 to January 2022 in the Maternal and Child Health Hospital of Anhui Medical University were selected as the research objects. All patients underwent Thinprep cytologic test and HPV DNA test during the diagnosis process， and colposcopy biopsy was performed on patients with positive results in either of the two. The sensitivity， specificity， negative predictive value， positive predictive value and accuracy of single diagnosis and combined diagnosis were compared， and their diagnostic efficacy was analyzed.Results" Among the 542 patients with suspected cervical lesions， 320 patients （59.04%） were positive by TCT test， 487 patients （89.85%） were positive by HPV test， and 537 patients （99.07%） were positive by TCT combined with HPV test. The specificity， positive predictive value and accuracy of the diagnosis of cervical precancerous lesions and cervical cancer by TCT combined with HPV test were higher than those of the two separate tests， while the sensitivity was lower than that of the two separate tests， and the difference was statistically significant （Plt;0.05）. With the increase of pathological grade of cervical biopsy， the positive rates of TCT in patients with inflammation， CINI， CINII， CINIII and SCC were 43.18%， 68.89%， 77.28%， 86.96% and 100.00%， respectively， showing an increasing trend. The positive rate of high-risk HPV DNA test was also positively correlated with the pathological grade of cervical biopsy， which was 86.36%， 91.11%， 97.72%， 97.82% and 87.50%， respectively， and the difference was statistically significant （Plt;0.05）.Conclusion" TCT， HPV DNA test combined with colposcopy can improve the specificity and accuracy of cervical cancer screening， which is conducive to the early detection of cervical lesions.

Key words：TCT;HPV;Colposcopy;cervical precancerous lesions;Cervical cancer

近年來，宮頸癌的發病率顯著升高，并有年輕化的趨勢，對女性的身心健康造成嚴重危害[1]。研究表明[2，3]，高危型人乳頭瘤病毒（High risk human papillomavirus，HR-HPV）持續感染是導致宮頸癌的最主要因素。隨著篩查水平的提高，大多數癌前病變能被及時發現并給予相應的治療措施，若能在早期及時診斷并進行合適的治療，宮頸癌治愈率幾乎可達100%。本研究選取了542例疑似子宮頸上皮內瘤變患者作為此次研究對象，所有患者在診斷過程中均接受TCT和HPV DNA檢測并對二者中任一結果為陽性的患者行陰道鏡活檢，比較單獨診斷與聯合診斷的靈敏度、特異度、準確度等指標，分析其診斷效能，現報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料" 選取安徽醫科大學附屬婦幼保健院2021年1月-2022年1月在門診就診的542例疑似子宮頸上皮內瘤變患者作為此次研究對象，受檢者入組年齡17～79歲，平均年齡（37.14±1.93）歲。納入標準：①有性生活史；②均因陰道分泌物增加、同房后出血、宮頸糜爛以及宮頸息肉等因素來院就診；③已進行宮頸癌篩查。排除標準：①有子宮次全切除術、子宮全切術及宮頸手術病史；②當前正處于妊娠期或月經期；③有其他惡性腫瘤史；④近期行抗HPV治療；⑤48 h內有性生活及陰道操作史。本研究經過了醫院倫理委員會的批準，取得了患者知情同意，并簽署知情同意書。

1.2方法" TCT以及HPV DNA檢測進行宮頸癌篩查，并對二者中任一結果為陽性的患者行陰道鏡檢查，于陰道鏡下觀察陰道及宮頸，并在可能發生病理性改變處取材活檢，以病理學結果為金標準，對最終結果進行分析評價。

1.2.1 TCT" 囑患者排空膀胱，協助患者擺好體位。選取合適大小的陰道窺器擴張陰道，充分暴露宮頸，然后使用宮頸毛刷插入宮頸管內旋轉數周取樣，然后將樣本置入裝有專用保存液的小瓶中，攪拌均勻后送檢。宮頸細胞學制片采用液基細胞學技術BD SurePath（PrepStain；美國BD公司）。

1.2.2 HPV" 采用HPV基因分型DNA檢測試劑盒（凱普生物公司提供）檢測，檢測型分別包括（16、18、31、33、35、39、45、51、52、53、56、58、59、66、69）15種HR-HPV基因型，取樣及處理方法同上。

1.2.3陰道鏡檢查" 對TCT和HPV DNA檢測二者中任一結果為陽性的患者行陰道鏡檢查，于鏡下可疑病變處取多點活檢。

1.3觀察指標" 分析TCT、HPV DNA檢測和聯合應用對宮頸癌前病變及浸潤性宮頸癌的診斷效能。

1.3.1 TCT、HPV DNA檢測診斷指標的計算方法" 靈敏度=真陽性患者數/（真陽性患者數+假陰性患者數）×100%；特異度=真陰性患者數/（真陰性患者數+假陽性患者數）×100%；陽性預測值=真陽性患者數/（真陽性患者數+假陽性患者數）×100%；陰性預測值=真陰性患者數/（真陰性患者數+假陰性患者數）×100%；準確度=（真陽性患者數+真陰性患者數）/總例數×100%。

1.3.2 診斷標準" 活檢病理結果主要分為炎性改變、子宮頸上皮內瘤變（CIN）及宮頸癌，其中CIN分Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級[4]。細胞學診斷采用2001年的TBS標準[5]，病變等級由輕到重依次分為：無上皮內病變（NILM）、不典型鱗狀細胞（ASC）：包括性質未定的ASC（ASCUS）和不排除高度病變的ASC（ASC-H）、低度鱗狀上皮內病變（LSIL）、高度鱗狀上皮內病變（HSIL）及鱗狀上皮癌（SCC）。當病變等級為ASC-US及以上時，細胞學診斷可判斷為陽性。

1.4統計學方法" 應用SPSS 25.0軟件進行數據分析，符合正態分布的計量資料以（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料以（n）和（%）表示，組間比較采用χ2檢驗，以Plt;0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1 TCT、HPV DNA檢測和聯合應用對宮頸癌前病變及浸潤性宮頸癌的診斷效能" 在疑似宮頸病變的542例患者中，TCT篩查陽性者320例，陽性率為59.04%；HPV篩查陽性487例，陽性率為89.85%。TCT聯合HPV檢測共檢出陽性患者537例，陽性率為99.07%。TCT的特異度高于HPV DNA檢測，但后者的靈敏度更高，二者聯合應用的準確度為68.63%，高于TCT與HPV DNA檢測單獨應用，差異有統計學意義（Plt;0.05），見表1。

2.2陰道鏡活檢病理結果與TCT結果分析" 隨著宮頸活檢病理級別的升高，TCT檢測的陽性率呈升高趨勢，差異有統計學意義（χ2=166.344，P=0.000），見表2。

2.3陰道鏡活檢病理結果與高危型HPV DNA檢測結果分析" 活檢病理級別越高，高危型HPV DNA檢測的陽性率也越高，差異有統計學意義（χ2=12.392，P=0.000），見表3。

3討論

宮頸癌的發病率逐年升高，其主要的發病因素為人乳頭瘤病毒HPV感染。目前已發現的HPV有150多種，其中有40多種可導致宮頸病變。多數HPV感染機體后能被免疫系統清除，但少數HPV可造成持續性感染，使宮頸鱗狀上皮細胞發生病變，甚至有進展為宮頸癌的可能[6-8]。但是，宮頸癌前病變通常需要10～15年時間才能進展為宮頸癌，在這個時間段內已病變的組織有可能減小或消失[9]。若癌前病變能被及時發現并給予相應的治療措施，在早期即可阻斷其發生惡性進展。

我國宮頸癌篩查主要采用細胞學檢查或HPV DNA分型檢測、陰道鏡檢查和宮頸活檢三階梯流程[10]。其中TCT是當前使用最為廣泛的細胞學篩查方法。既往使用的巴氏涂片法存在標本采集不理想、易受污染和假陰性率高等不足，而TCT的標本采集流程更完善，陽性檢出率也更高[11，12]。但是，TCT的檢查結果也可能受到取材方法不當、標本保存條件差、制片方法錯誤等因素的制約，同時醫務工作者閱片時的主觀判斷也會對最終結果造成影響[13]。此外，在宮頸病變早期，異常的宮頸鱗狀上皮細胞尚未表現出典型的形態學變化，可能出現假陰性。石杏先等[14]研究發現，TCT單獨檢測子宮頸高級別上皮內瘤變和宮頸癌的檢出率為62.58%（199/318），假陰性率為37.42%（119/318）。Li H等[15]通過研究也得出類似結論。而本研究中TCT檢測假陰性率為25.89%（72/278）。故而在單獨應用TCT檢測時存在的一定的漏診率，不能作為最終確診依據。此外，入組患者的病理結果為炎性改變、CINⅠ、CINⅡ、CINⅢ、SCC的TCT陽性率分別為43.18%、68.89%、77.28%、86.96%、100.00%，差異有統計學意義（Plt;0.05）。這說明隨著病理結果級別的升高，TCT檢查的陽性率呈升高趨勢，特別是SCC患者的TCT陽性率為100%，提示TCT能在一定程度上反映宮頸病變的嚴重程度，與姚小艷等[16]研究結論相同。

HPV DNA檢測與TCT相比，靈敏度和篩查陽性率較高[17]，本研究結果與之相同。相關研究表明[18]，HR-HPV持續性感染患未來更容易發生宮頸病變，風險較非持續感染者增加250倍。因此，對HPV DNA的檢測及對HPV感染的發現是預防宮頸病變的主要措施。本研究結果顯示高危型HPV的陽性率隨著宮頸活檢病理結果等級的升高大致呈上升趨勢，這與李琪[19]的研究結果類似。但SCC患者的HPV陽性率較CINⅢ患者的陽性率反而有所下降，這是因為一例SCC患者TCT結果為ASCUS，HPV DNA檢測結果為陰性。因其婦科檢查于宮頸外口近陰道后穹窿處可觸及一直徑為4 cm的包塊，故進一步行陰道鏡檢查并取點活檢，病理診斷為宮頸胃型腺癌。此類型與HPV感染不相關，檢測多為陰性[20]。因此，若TCT為陽性，HPV DNA檢測結果為陰性不能說明沒有發生宮頸病變。本研究宮頸活檢病理結果為炎癥者的高危型HPV感染率與CINⅠ級、Ⅱ級和Ⅲ級及宮頸癌患者的高危型HPV感染率比較，差異有統計學意義（Plt;0.05）。HPV DNA檢測的靈敏度（93.16%）高于TCT檢查（81.29%），但特異性（13.63%）低于TCT檢查（56.82%），差異均有統計學意義（Plt;0.05）。將TCT、HPV DNA檢測兩種方法聯合應用，特異度（70.45%）和準確度（68.63%）較兩者單獨使用均有提高，降低了漏診的可能。

綜上所述，在人群中進行宮頸癌早期篩查時，將TCT、HPV DNA檢測與陰道鏡檢查聯合應用，可提高診斷的準確性，有助于讓患者在疾病早期得到確診，有效預防宮頸癌前病變的惡性進展，減輕了患者的病痛，具有重要的臨床價值。

參考文獻：

[1]Macdonald M，Crossley J，Ellis K，et al.Prevalence of high-grade cervical intraepithelial neoplasia in women with persistent high-risk HPV genotypes and negative cytology[J].Cytopathology，2018，29（2）：133-142.

[2]Torre LA，Bray F，Siegel RL，et al.Global cancer statistics， 2012[J].CA Cancer J Clin，2015，65（2）：87-108.

[3]Jill J.HPV infection and cancer[J].JAMA，2018，319（10）：1058.

[4]Khunamonpong S，Settakorn J，Sukpan K，et al.High performance of combined HPV testing and genotyping for HPV16/18/52/58 intriaging women with minor cervical cytological abnormalities in northem Thailand [J].Jounal of Medical Virology，2016，88（1）：135-143.

[5]Rader JS，Tsaih SW，Fullin D，et al.Genetic variations in human papillomavirus and cervical cancer outcomes[J].International Journal of Cancer，2019，144（9）：2206-2214.

[6]魏麗惠.HPV感染與HPV疫苗專題討論-HPV感染現狀及在宮頸癌和癌前病變篩查中的意義[J].實用婦產科雜志，2017，33：81-83.

[7]王鈞.HPV DNA分型檢測及HPV E6/E7 mRNA定量檢測在宮頸癌篩查中應用的研究[J].國際感染病學（電子版），2020，9（3）：103.

[8]Hoda RS.Non-gynecologic cytology on liquid-based preparations：A morphologic review of facts and artifacts[J].Diagn Cytopathol，2007，35（10）：621-634.

[9]呂倩靈，張玲，林偉平，等.高危型人乳頭狀瘤病毒及病毒載量對宮頸癌癌前病變的相關性分析[J].中華醫院感染學雜志，2014，21（4）：804-805.

[10]Ugonma WD，Chiamaka LN，Chika PU，et a1.Knowledge and Attitude towards Cervical Cancer：A Case Study of Undergraduate students in Imo state，Nigeria[J].Open Access Library Journal，2020，7（6）：1-11.

[11]Harper DM，Nieminen P，Donders G，et al.The efficacy and safety of tipapkinogen sovacivec therapeutic HPV vaccine in cervical intraepithelial neoplasia grades 2 and 3：randomized controlled phase Ⅱ trial with 2.5 years of follow-up[J].Gynecol Oncol，2019，153（3）：521-529.

[12]van Gijn J，Gijselhart JP.Papanicolaou and the cervical smear[J].Ned Tijdschr Geneeskd，2012，156（40）：A4965.

[13]王海瑞，廖光東，江宇，等.p16/mcm2雙染在宮頸上皮內瘤變的診斷價值及其與高危型HPV感染的關系[J].中華流行病學雜志，2017，38（9）：1241-1245.

[14]石杏先，余立群，高國蘭.318例高級別宮頸上皮內瘤變及宮頸癌患者的TCT和hrHPV檢測分析[J].中國腫瘤臨床，2019，46（2）：73-76.

[15]Li H，Ruan WJ，Liu LQ，et al.Impact of taurine on the proliferation and apoptosis of human cervical carcinoma cells and its mechanism[J].Chin Med J，2019，132（8）：948-956.

[16]姚小艷，周芳芳，馬為為.HPV基因分型聯合TCT篩查宮頸病變的價值分析[J].河北醫學，2021，27（2）：222-227.

[17]Huh WK，Ault KA，Chelmow D，et al.Use of primary high-risk human papillomavirus testing for cervical cancer screening：interim clinical guidance[J].Gynecol Oncol，2015，136（2）：178-182.

[18]Cremer ML，Maza M，Alfaro KM，et al.Introducing a high-risk HPV DNA test into a public sector screening program in El Salvador[J].J Low Genit Tract Dis，2016，20（2）：145-150.

[19]李琪.液基細胞學、陰道鏡組織活檢和HPV-DNA檢測防治宮頸癌前病變的價值研究[J].中國婦幼保健，2018，33（15）：3578-3580.

[20]Talia KL，Stewart CJR，Howitt BE，et al.HPV-negative gastric type adenocarcinoma in situ of the cervix： A spectrum of rare lesions exhibiting gastric and intestinal differentiation[J].Pathology，2018（50）：8.

收稿日期：2022-07-19；修回日期：2022-09-08

編輯/肖婷婷