基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究黃芩-桑白皮藥對(duì)治療支氣管擴(kuò)張咯血的作用機(jī)制

摘要：目的" 基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析黃芩-桑白皮藥對(duì)治療支氣管擴(kuò)張咯血的有效活性成分、作用靶點(diǎn)和作用通路，并探討其作用機(jī)制。方法" 通過中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)與分析平臺(tái)（TCMSP）、Uniprot數(shù)據(jù)庫(kù)篩選黃芩-桑白皮藥對(duì)的有效活性成分和作用靶點(diǎn)。在GeneCards、OMIM數(shù)據(jù)庫(kù)檢索支氣管擴(kuò)張咯血的疾病靶點(diǎn)。利用在線作圖平臺(tái)繪制韋恩圖，獲得黃芩-桑白皮與支氣管擴(kuò)張咯血的共同靶點(diǎn)。使用Cytoscape軟件建立“藥物-活性成分-靶點(diǎn)-疾病”網(wǎng)絡(luò)圖。以String平臺(tái)數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，利用Cytoscape軟件構(gòu)建交集靶點(diǎn)的蛋白相互作用網(wǎng)絡(luò)，篩選關(guān)鍵作用靶點(diǎn)。通過Metascape數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)交集靶點(diǎn)進(jìn)行GO功能和KEGG通路富集分析。結(jié)果" 共篩選得到黃芩-桑白皮治療支氣管擴(kuò)張咯血的有效活性成分61個(gè)，潛在作用靶點(diǎn)101個(gè)，關(guān)鍵作用靶點(diǎn)涉及腫瘤壞死因子（TNF）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、VEGFA、白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、CASP3、MMP-9等，發(fā)現(xiàn)AGE-RAGE、TNF、白細(xì)胞介素-17（IL17）等信號(hào)通路在黃芩-桑白皮治療支氣管擴(kuò)張咯血中起到較為關(guān)鍵的作用。結(jié)論" 黃芩-桑白皮治療支氣管擴(kuò)張咯血是通過多成分、多靶點(diǎn)、多通路的過程實(shí)現(xiàn)的，為進(jìn)一步明確該藥對(duì)治療支氣管擴(kuò)張咯血的作用機(jī)制提供了生物信息學(xué)基礎(chǔ)。

關(guān)鍵詞：支氣管擴(kuò)張；咯血；黃芩；桑白皮；網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)

中圖分類號(hào)：R259" " " " " " " " " " " " " " " " " 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A" " " " " " " " " " " " " " " " " DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2023.16.004

文章編號(hào)：1006-1959（2023）16-0021-06

Mechanism of Scutellaria Baicalensis-Cortex Mori in the Treatment of

Bronchiectasis with Hemoptysis Based on Network Pharmacology

LUO Zhi-yan1，LIU Xiao-hong2，JIANG Yong1

（1.Department of Respiratory，Shenzhen Hospital of Integrated Traditional and Western Medicine，Shenzhen 518104，Guangdong，China;

2.Department of Respiratory and Critical Care Medicine，the First Affiliated Hospital of Guangzhou University of Chinese Medicine，Guangzhou 510405，Guangdong，China）

Abstract：Objective" To analyze the active components， targets and pathways of scutellaria baicalensis-cortex mori in the treatment of bronchiectasis with hemoptysis based on network pharmacology， and to explore its mechanism.Methods" The active components and relevant targets of the herb pairs were screened by using Traditional Chinese Medicines Systems Pharmacology Platform （TCMSP） and Uniprot database. The target genes related to bronchiectasis with hemoptysis were obtained from GeneCards and OMIM databases. Draw Venn diagram of the two targets genes to retrive intersection targets. Cytoscape software was used to establish a \"drug-active ingredient-target-disease\" network diagram. Based on the data of String platform， Cytoscape software was used to construct the protein interaction network of intersection targets and screen the key targets. The GO function and KEGG pathway enrichment analysis of the intersection targets were performed by Metascape database.Results" A total of 61 active components and 101 potential action targets were screened out for scutellaria baicalensis-cortex mori in the treatment of bronchiectasis with hemoptysis. The key targets involved tumor necrosis factor （TNF）， interleukin-6 （IL-6）， VEGFA， interleukin-1β （IL-1β）， CASP3， MMP-9， etc， and it was found that signaling pathways such as AGE-RAGE， TNF， and interleukin-17 （IL17） played a key role in the treatment of bronchiectasis hemoptysis by scutellaria baicalensis-cortex mori.Conclusion" The treatment of bronchiectasis with hemoptysis with scutellaria baicalensis-cortex mori is achieved through a combined action of multiple components， multiple pathways and multiple targets， which has provided a biological information basis for deeply specifying the mechanism.

Key words：Bronchiectasis;Hemoptysis;Scutellaria baicalensis;Cortex mori;Network pharmacology

支氣管擴(kuò)張癥（bronchiectasis）是指由于感染、免疫、遺傳等因素引起的支氣管反復(fù)發(fā)生化膿性炎癥，管壁結(jié)構(gòu)破壞及增厚，不可逆性的支氣管擴(kuò)張的疾病[1]，咯血是其最常見的并發(fā)癥之一，嚴(yán)重的支氣管擴(kuò)張咯血可引起窒息或失血性休克。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療本病多以對(duì)癥處理為主，但存在藥物不良反應(yīng)多，肺功能進(jìn)行性下降，病情易反復(fù)等問題。中醫(yī)學(xué)將支氣管擴(kuò)張咯血?dú)w屬于“咯血”范疇，認(rèn)為“痰、熱”貫穿本病始終，痰熱蘊(yùn)積，壅于肺絡(luò)，致使痰黃量多，甚至肺體漸損，絡(luò)破血溢，導(dǎo)致咯血[2]。中醫(yī)強(qiáng)調(diào)整體觀念、辨證論治，在減輕癥狀、縮短病程、減少?gòu)?fù)發(fā)等方面有更突出的優(yōu)勢(shì)。臨床上常用黃芩、桑白皮治療本病，桑白皮性味甘寒，長(zhǎng)于清肺熱，降肺火，主入肺經(jīng)，黃芩燥濕、止血，清肺瀉火，兩者合用共奏清肺化痰、涼血止血之功。中藥藥理研究發(fā)現(xiàn)，黃芩[3]具有較強(qiáng)抗菌、抗病毒作用，且可增強(qiáng)機(jī)體免疫能力，桑白皮[4]止咳化痰作用顯著，可增強(qiáng)抗病毒能力、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫，但因其有效成分多，靶點(diǎn)復(fù)雜，其分子機(jī)制尚不明確。本研究通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法分析黃芩-桑白皮藥對(duì)治療支氣管擴(kuò)張咯血的作用機(jī)制，為其臨床應(yīng)用提供參考。

1資料與方法

1.1數(shù)據(jù)來源" 中藥系統(tǒng)藥理分析平臺(tái)（Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform，TCMSP），Uniprot數(shù)據(jù)庫(kù)，在線人類孟德爾遺傳數(shù)據(jù)庫(kù)（Online Mendelian Inheritance in Man，OMIM），GeneCards數(shù)據(jù)庫(kù)（The Human Gene Database），STRING數(shù)據(jù)庫(kù)，PubChem數(shù)據(jù)庫(kù)，Metascape網(wǎng)站（metascape.org），Cytoscape3.9.1軟件，微生信在線作圖平臺(tái)。

1.2黃芩-桑白皮活性成分及其作用靶點(diǎn)篩選" 使用TCMSP平臺(tái)分別檢索“黃芩”和“桑白皮”收集藥物的有效成分，以類藥性（drug-likeness，DL）≥0.18、口服生物利用度（oral bioavailability，OB）≥30%作為篩選條件，獲得黃芩-桑白皮的有效活性成分及其相關(guān)靶點(diǎn)信息。然后運(yùn)用Uniprot數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)一步獲取黃芩-桑白皮藥對(duì)作用的基因靶點(diǎn)。

1.3支氣管擴(kuò)張咯血疾病靶點(diǎn)篩選" 以“Bronchiectasis with Hemoptysis（支氣管擴(kuò)張咯血）”為關(guān)鍵詞，分別在GeneCards、OMIM數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索篩選，將獲得的疾病基因合并后刪除重復(fù)值，得到疾病的相關(guān)靶點(diǎn)數(shù)據(jù)。

1.4獲取黃芩-桑白皮治療支氣管擴(kuò)張咯血的潛在作用靶點(diǎn)" 將1.2及1.3得到的靶點(diǎn)數(shù)據(jù)導(dǎo)入在線作圖平臺(tái)，獲取其交集靶點(diǎn)，繪制韋恩圖，即為黃芩-桑白皮藥對(duì)治療支氣管擴(kuò)張咯血的潛在作用靶點(diǎn)。

1.5構(gòu)建“藥物-活性成分-靶點(diǎn)-疾病”網(wǎng)絡(luò)圖" 使用Cytoscape3.9.1軟件構(gòu)建黃芩-桑白皮治療支氣管擴(kuò)張咯血的“藥物-活性成分-靶點(diǎn)-疾病”網(wǎng)絡(luò)圖。使用Network Analyzer功能篩選出黃芩-桑白皮的核心活性成分并進(jìn)一步分析。

1.6構(gòu)建蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)圖（PPI）" "將獲取的黃芩-桑白皮藥對(duì)與支氣管擴(kuò)張咯血的交集靶點(diǎn)輸入到STRING數(shù)據(jù)庫(kù)中進(jìn)行檢索，并進(jìn)行PPI網(wǎng)絡(luò)圖的建立，然后導(dǎo)入到Cytoscape3.9.1軟件中進(jìn)行可視化處理，以各靶點(diǎn)基因之間的節(jié)點(diǎn)度值（degree）為排列指標(biāo)，并繪制degree值排前20的靶點(diǎn)的水平柱狀圖。

1.7 GO功能富集分析與KEGG通路富集分析" 利用Metascape數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)藥物及疾病的交集靶點(diǎn)進(jìn)行GO功能與KEGG信號(hào)通路富集分析，下載結(jié)果并使用在線作圖平臺(tái)進(jìn)行可視化處理。

2結(jié)果

2.1黃芩-桑白皮藥對(duì)活性成分及其作用靶點(diǎn)篩選" 通過在TCMSP數(shù)據(jù)庫(kù)中分別檢索黃芩、桑白皮獲取有效活性成分（篩選標(biāo)準(zhǔn)為OB≥30%，DL≥0.18），合并去除重復(fù)值后共得到61個(gè)有效活性成分，其中黃芩35個(gè)，桑白皮27個(gè)（beta-sitosterol為二者共有），將部分活性成分信息展示如表1所示。在TCMSP數(shù)據(jù)庫(kù)查詢上述61個(gè)活性成分的作用靶點(diǎn)信息，合并去重后共獲得326個(gè)靶點(diǎn)信息，利用Uniprot數(shù)據(jù)庫(kù)將其進(jìn)一步轉(zhuǎn)換為標(biāo)準(zhǔn)基因名。

2.2支氣管擴(kuò)張咯血相關(guān)靶點(diǎn)的篩選結(jié)果" 以“Bronchiectasis with Hemoptysis”為檢索關(guān)鍵詞，分別在GeneCards、OMIM數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索篩選，收集支氣管擴(kuò)張咯血的疾病靶點(diǎn)，篩選出的結(jié)果合并后去除重復(fù)值，共得到1337個(gè)疾病靶點(diǎn)信息。部分疾病靶點(diǎn)信息見表2。

2.3黃芩-桑白皮治療支氣管擴(kuò)張咯血的潛在作用靶點(diǎn)" 將支氣管擴(kuò)張咯血的1337個(gè)疾病靶點(diǎn)與黃芩-桑白皮的326個(gè)作用靶點(diǎn)導(dǎo)入在線作圖平臺(tái)繪制韋恩圖，得到黃芩-桑白皮治療支氣管擴(kuò)張咯血的潛在作用靶點(diǎn)101個(gè)，見圖1。

2.4藥物-活性成分-靶點(diǎn)-疾病網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建與分析" 使用Cytoscape3.9.1軟件構(gòu)建“藥物-活性成分-靶點(diǎn)-疾病”網(wǎng)絡(luò)圖（圖2），使用Network Analyzer對(duì)網(wǎng)絡(luò)圖進(jìn)行核心成分拓?fù)浞治觯珼egree值越大說明該成分越重要。Degree值排名前5的活性成分為quercetin（槲皮素）、5，8，2'-trihydroxy-7-methoxyflavone（5三羥黃酮）、acacetin（金合歡素）、wogonin（漢黃芩素）、beta-sitosterol（β-谷甾醇）。

2.5黃芩-桑白皮治療支氣管擴(kuò)張咯血關(guān)鍵靶點(diǎn)PPI網(wǎng)絡(luò)分析" 將101個(gè)交集靶點(diǎn)輸入STRING數(shù)據(jù)平臺(tái)中，設(shè)定條件后進(jìn)行蛋白質(zhì)相互作用分析，得到PPI網(wǎng)絡(luò)圖，然后將PPI圖數(shù)據(jù)導(dǎo)入Cytoscape3.9.1軟件進(jìn)行可視化處理。圖中節(jié)點(diǎn)大小與顏色程度反映靶點(diǎn)的Degree值大小，節(jié)點(diǎn)的面積越大、顏色越深則Degree值越大，見圖3。以各節(jié)點(diǎn)Degree值為排列指標(biāo)，選擇出主要核心蛋白質(zhì)，并利用繪圖工具繪制Degree值排前20的靶點(diǎn)的水平柱狀圖，見圖4。

2.6黃芩-桑白皮治療支氣管擴(kuò)張咯血通路富集分析" 使用Metascape數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)101個(gè)交集靶點(diǎn)進(jìn)行富集分析，其中包括GO功能富集分析的BP（Biological Process）、CC（Cellular Component）、MF（Molecular Function）和KEGG通路分析。依據(jù)Log（P）值的大小，把BP、CC、MF各分類前5名的結(jié)果做成水平柱狀圖，主要節(jié)點(diǎn)的數(shù)量由橫軸表示，見圖5。把KEGG通路通過在線作圖平臺(tái)用氣泡圖呈現(xiàn)，氣泡大小表示表示此通路富集的基因數(shù)量，通路富集基因數(shù)量在所有基因中所占比率在橫軸表示，見圖6。

3討論

支氣管擴(kuò)張癥是由于反復(fù)發(fā)生的炎癥反應(yīng)，引起氣道不可逆的擴(kuò)張，有害因子激活機(jī)體免疫應(yīng)答機(jī)制啟動(dòng)，釋放的蛋白酶和自由基會(huì)加重氣道損傷[5]。導(dǎo)致咯血的主要機(jī)制為有害因子引起毛細(xì)血管挫傷、病變侵蝕小血管、支氣管黏膜下層靜脈曲張破裂[6]。

基于“藥物-活性成分-靶點(diǎn)-疾病”網(wǎng)絡(luò)分析結(jié)果可知，黃芩-桑白皮治療支氣管擴(kuò)張咯血的關(guān)鍵藥物活性成分主要有槲皮素（quercetin）、三羥黃酮（5，8，2'-trihydroxy-7-methoxyflavone）、金合歡素（acacetin）、漢黃芩素（wogonin）、β-谷甾醇（beta-sitosterol）。槲皮素是一種具有多種生物活性的多羥基黃酮醇類化合物，其在炎癥相關(guān)性慢性疾病的治療被證實(shí)具有顯著作用[7，8]。研究表明[9-11]，槲皮素祛痰、止咳、平喘作用強(qiáng)，能顯著改善肺部炎癥和黏液分泌過多，同時(shí)能夠調(diào)節(jié)毛細(xì)血管張力。三羥黃酮、金合歡素、漢黃芩素均屬于黃酮類化合物，此類化合物均具有顯著的抗炎作用。金合歡素是一種口服有效的類黃酮，具有有效的抗炎活性。研究發(fā)現(xiàn)[12]，金合歡素對(duì)于治療氣道炎癥性疾病起有利作用。漢黃芩素通過降低細(xì)胞內(nèi)的活性氧水平，減少NF-κB核轉(zhuǎn)位，抑制其介導(dǎo)的炎癥基因轉(zhuǎn)錄，從而抑制炎癥的發(fā)生[13]，表明了漢黃芩素良好的抗炎作用。β-谷甾醇是一種溫和的自由基清除劑，具有抗炎、抗感染以及抑制細(xì)菌和真菌繁殖等作用，研究表明其對(duì)于支氣管炎、肺炎的治療具有積極效果[14]。以上的幾種活性成分有助于拮抗支氣管擴(kuò)張咯血的炎癥反應(yīng)，減輕氣道的損傷，同時(shí)調(diào)節(jié)血管阻力以及機(jī)體免疫力。

分析黃芩-桑白皮與支氣管擴(kuò)張咯血的PPI網(wǎng)絡(luò)圖，其中較為重要的靶點(diǎn)分別為：腫瘤壞死因子（TNF）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A（VEGFA）、白介素-1β（IL-1β）、胱天蛋白酶3（CASP3）、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）等。支氣管擴(kuò)張的主要特點(diǎn)是中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的免疫炎癥應(yīng)答引起氣道炎癥，致炎因子的釋放是加速支擴(kuò)患者病情進(jìn)展和引起病情急性加重的重要原因，且研究表明支擴(kuò)咯血患者有更嚴(yán)重的氣道感染。TNF-α作為氣道炎性反應(yīng)的一種炎性因子，可進(jìn)一步刺激IL（IL-6、IL-1β）表達(dá)，使中性粒細(xì)胞黏附、浸潤(rùn)，分泌各種蛋白酶和活性氧，導(dǎo)致支氣管及肺通氣功能損傷[15]。而IL-6、IL-1β的過度產(chǎn)生會(huì)直接或間接引起血管內(nèi)皮損傷，導(dǎo)致血管滲漏。TNF-α、IL-6、IL-1β這幾種促炎癥細(xì)胞因子被證實(shí)在患者的肺泡灌洗液中的表達(dá)明顯增高[16，17]。VEGFA是主要的促血管生成因子，可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞增生的生物學(xué)活性，增加血管滲透性，改變細(xì)胞外基質(zhì)，促進(jìn)血管生成[18]。支氣管擴(kuò)張咯血的患者氣道變形擴(kuò)張情況突出，其肺組織、氣道損傷的基礎(chǔ)因素是氣道重塑。研究表明，與肌肉組織及彈性組織相關(guān)的指標(biāo)包括VEGF、MMP-9在支氣管擴(kuò)張患者中可見異常表達(dá)[19]，這些指標(biāo)與分解肺間質(zhì)成分、調(diào)節(jié)蛋白酶活性等環(huán)節(jié)密切相關(guān)，在氣道重塑過程中發(fā)揮著重要作用[20]。CASP3是細(xì)胞凋亡途徑中最關(guān)鍵的蛋白酶之一，同時(shí)也參與炎癥反應(yīng)。CASP3被認(rèn)為是外源性和內(nèi)源性細(xì)胞凋亡的共同效應(yīng)因子，其可通過配體與跨膜死亡受體結(jié)合觸發(fā)，也可通過線粒體途徑起到重要的調(diào)控作用，CASP3蛋白的表達(dá)是各種細(xì)胞凋亡途徑的關(guān)鍵步驟[21]。

GO富集分析結(jié)果顯示，疾病靶點(diǎn)主要富集在BP環(huán)節(jié)，如對(duì)無機(jī)物質(zhì)的反應(yīng)、對(duì)異種刺激的反應(yīng)、對(duì)脂多糖的反應(yīng)、細(xì)胞凋亡的正向調(diào)節(jié)等生物學(xué)過程。KEGG通路富集分析顯示，靶基因數(shù)目在AGE-RAGE信號(hào)通路、TNF信號(hào)通路、IL17信號(hào)通路上富集較多。AGE-RAGE信號(hào)通路在促炎癥反應(yīng)中具有關(guān)鍵作用，RAGE是一個(gè)跨膜信號(hào)受體，可改變細(xì)胞功能、促進(jìn)基因表達(dá)、增強(qiáng)促炎細(xì)胞因子的釋放。AGE–RAGE的相互作用可以引發(fā)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，細(xì)胞內(nèi)活性氧的產(chǎn)出，進(jìn)而激活TNFα、PDGF等的釋放，其中轉(zhuǎn)錄因子NF-κB的激活會(huì)誘導(dǎo)多種損傷形成多種損傷因子，引起氣道、肺血管及肺實(shí)質(zhì)損傷[22]。TNF信號(hào)通路能夠抗感染、抑制病毒復(fù)制及病毒蛋白合成[5]。該通路與兩種Ⅰ型跨膜受體TNFR1（腫瘤壞死因子受體Ⅰ）和TNFR2（腫瘤壞死因子受體Ⅱ）結(jié)合，啟動(dòng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，激活轉(zhuǎn)錄因子NF-κB，參與炎癥反應(yīng)調(diào)節(jié)及免疫調(diào)節(jié)[23]。IL-17信號(hào)通路通過激活炎癥相關(guān)性轉(zhuǎn)錄因子MAPK、NF-κB誘導(dǎo)下游基因表達(dá)，包括細(xì)胞因子（例如IL-6、IL-1β、TNF-α、G-CSF）、趨化因子（例如IL-8、MCP-1）、抗菌肽等[24]。細(xì)胞因子的釋放可引起氣道重塑，Bellini A等[25]發(fā)現(xiàn)，IL-17A通過作用于纖維細(xì)胞，促進(jìn)中性粒細(xì)胞集中和致炎因子釋放，導(dǎo)致氣道重塑、粘液分泌增多、氣道高反應(yīng)性等慢性損傷。可見黃芩-桑白皮藥對(duì)治療支氣管擴(kuò)張咯血是通過抗炎、抗感染、調(diào)節(jié)免疫力等多種途徑完成的。

本研究通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法發(fā)現(xiàn)黃芩-桑白皮藥對(duì)治療支氣管擴(kuò)張咯血的關(guān)鍵活性成分主要有槲皮素、三羥黃酮、金合歡素、漢黃芩素、β-谷甾醇等，其作用機(jī)制涉及的重要信號(hào)通路為AGE-RAGE信號(hào)通路、TNF信號(hào)通路、IL-17信號(hào)通路等，反映了黃芩-桑白皮治療支氣管擴(kuò)張咯血是通過多個(gè)活性成分、多種作用靶點(diǎn)、多種通道的化學(xué)過程進(jìn)行的，這為進(jìn)一步明確黃芩-桑白皮藥對(duì)治療支氣管擴(kuò)張咯血的作用機(jī)制奠定了理論基礎(chǔ)。

參考文獻(xiàn)：

[1]黃玉，范伏元.基于《血證論》淺談支氣管擴(kuò)張合并咯血論治[J].中國(guó)處方藥，2021，19（1）：132-133.

[2]王令敏，楊真卿，馮天驕，等.武蕾治療支氣管擴(kuò)張經(jīng)驗(yàn)[J].遼寧中醫(yī)雜志，2021，48（1）：44-47.

[3]宋蒙蒙.黃芩-黃連藥對(duì)及主要活性成分對(duì)AhR-CYP1A軸的調(diào)控研究[D].南京：南京中醫(yī)藥大學(xué)，2022.

[4]侯鈺叢.清金咳血方治療支氣管擴(kuò)張伴咯血痰熱傷絡(luò)證的臨床療效觀察[D].長(zhǎng)沙：湖南中醫(yī)藥大學(xué)，2020.

[5]艾健，王淑英，姬曉輝，等.基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)探討健脾祛濕化瘀膏對(duì)支氣管擴(kuò)張緩解期的作用機(jī)制[J].浙江中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2020，44（11）：1102-1112.

[6]Khan T，Jose RJ，Renzoni EA.A Closer Look at the Role of Anti-CCP Antibodies in the Pathogenesis of Rheumatoid Arthritis-Associated Interstitial Lung Disease and Bronchiectasis[J].Rheumatol Ther，2021，8（4）：1463-1475.

[7]Li Y，Yao J，Han C，et al.Quercetin，inflammation and immunity[J].Nutrients，2016，8（3）：167.

[8]Deng Q，Li XX，F(xiàn)ang Y，et al.Therapeutic potential of quercetin as an antiathero sclerotic agent in atherosclerotic cardiovascular disease：a review[J].Evid Based Complement Alternat Med，2020，2020：592-638.

[9]Li H，Tan L，Zhang JW，et al.Quercetin is the active component of Yang-Yin-Qing-Fei-Tang to induce apoptosis in non-small cell lung cancer[J].Am J Chin Med，2019，47（4）：879-893.

[10]Liao YR，Lin JY.Quercetin intraperitoneal administration ameliorates lipopolysaccharide induced systemic inflammation in mice[J].Life Sci，2015，137：89-97.

[11]Yang T，Luo F，Shen Y，et al.Quercetin attenuates airway inflammation and mucus production induced by cigarette smoke in rats[J].Int Immunopharmacol，2012，13（1）：73-81.

[12]王琳，閆海峰，范子璇，等.基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)探討桔梗治療肺動(dòng)脈高壓的作用機(jī)制[J].湖南中醫(yī)雜志，2022，38（2）：149-155..

[13]張海麗，游雷鳴，劉慧，等.漢黃芩素對(duì)LPS和ATP聯(lián)合誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞炎癥反應(yīng)的抑制作用[J].中國(guó)免疫學(xué)雜志，2019，35（9）：1059-1063.

[14]魏金婷，劉文奇.植物藥活性成分β-谷甾醇研究概況[J].莆田學(xué)院學(xué)報(bào)，2007，14（2）：38-46.

[15]田雨，李長(zhǎng)毅.支氣管鏡下肺泡灌洗對(duì)支氣管擴(kuò)張合并感染患者呼吸功能及炎性因子的影響[J].檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床，2019，16（3）：347-349.

[16]Bergin DA，Hurley K，Mehta A，et al.Airway inflammatory markers in individuals with cystic fibrosis and non-cystic fibrosis bronchiectasis[J].J Inflamm Res，2013，6：1-11.

[17]施宇衡，馬佳韻，梁麗，等.支氣管擴(kuò)張癥肺功能損害與氣道炎癥因子表達(dá)[J].臨床肺科雜志，2018，23（5）：789-793.

[18]丁陽，李兵.血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子[J].哈爾濱醫(yī)藥，2006（5）：73-75.

[19]孟婷，王永倉(cāng)，王冬舫.支氣管擴(kuò)張患者氣管黏膜纖毛結(jié)構(gòu)、功能及氣道重塑相關(guān)血液指標(biāo)的變化觀察[J].臨床肺科雜志，2017，22（11）：2022-2025.

[20]甄利波，湯軍，錢華.清金抗擴(kuò)飲對(duì)支氣管擴(kuò)張癥模型大鼠肺組織基質(zhì)金屬蛋白酶-9及其組織抑制物的作用研究[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2013，31（5）：1079-1081，1222-1223.

[21]陳敏，孫麗洲，丁虹娟.妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者胎盤細(xì)胞凋亡的研究[J].現(xiàn)代醫(yī)學(xué)，2007（6）：428-431.

[22]黃妙毅，劉志燕，劉安.慢性阻塞性肺疾病患者sRAGE與AGEs水平變化及意義[J].臨床肺科雜志，2015，20（9）：1678-1680.

[23]張悅，周冬梅，李偉，等.腫瘤壞死因子-α在糖尿病痛性神經(jīng)病變患者中的表達(dá)及其意義[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)診斷學(xué)，2020，24（1）：36-40.

[24]Li X，Bechara R，Zhao J，et al.IL-17 receptor-based signaling and implications for disease[J].Nat Immunol，2019，20（12）：1594-1602.

[25]Bellini A，Marini MA，Bianchetti L.Interleukin （IL）-4，IL-13，and IL-17A differentially affect the profibrotic and proinflammatory functions of fibrocytes from asthmatic patients[J].Mucosal Immunol，2012，5（2）：140-149.

收稿日期：2022-10-22；修回日期：2022-10-31

編輯/肖婷婷