格列美脲集采中選仿制藥與原研藥臨床效果的真實世界研究*

羅 巧，王之舟，劉文娜，崔曉輝，董憲喆，張 蘭△

（1. 首都醫科大學宣武醫院，北京 100053； 2. 遵義醫科大學藥學院，貴州 遵義 563000）

藥品集中帶量采購（以下簡稱“集采”）政策自2019年起在全國“4 + 7”城市實施以來，極大地增加了質優價廉慢性病治療藥物的覆蓋度，切實提高了合理用藥水平，通過以量換價，合理減輕了患者的就醫負擔［1］。格列美脲仿制藥為第二批國家集采中選藥品，屬第3代磺脲類長效降糖藥，較同類藥起效更快，作用時間更長，降血糖（尤其是餐后血糖）效果更佳，更能避免低血糖等不良反應發生，可用于存在二甲雙胍禁忌證的2型糖尿?。═2DM）的治療［2-3］。然而，不少醫患對仿制藥的療效和安全性存疑。集采中選仿制藥雖已通過質量和療效的一致性評價（即具備生物等效性），但并不等同于臨床等效［4］，臨床等效數據需在臨床實際應用（納入較大樣本量）中得到全面證實［5］。目前尚缺乏關于格列美脲仿制藥臨床等效性的研究，鑒于此，本研究中擬對格列美脲集采中選仿制藥與其原研藥的臨床療效、安全性和使用依從性等進行差異分析。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

收集首都醫科大學宣武醫院電子病歷系統中2019年1 月1 日至12 月30 日使用格列美脲片（原研藥，商品名亞莫利，賽諾菲安萬特<北京>制藥有限公司，進口藥品注冊證號H20160483，規格為每片2 mg）和2020 年10 月1 日至2021 年9 月30 日使用其中選仿制藥（商品名佑蘇，四川海匯藥業有限公司，國藥準字H20073592，規格為每片2 mg）門診患者的資料，具體如下。1）基本信息，包括患者的入院編號、性別、年齡、醫保類型、就診日期、科室、疾病診斷名稱、處方劑量和數量等；2）生化指標，包括糖化血紅蛋白（HbA1C）、空腹血糖（FBG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）、血肌酐等；3）合并疾病，包括高血壓、高脂血癥、動脈硬化、腦血管病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ê喎Q冠心?。?、肥胖、消瘦、失眠、甲狀腺疾病等；4）合并用藥，包括雙胍類、α糖苷酶抑制劑（阿卡波糖）等、胰島素（或其增敏劑）、新型降糖藥（如胰高血糖素樣肽、二肽基肽酶- 4 抑制劑）等，以及降壓藥、調脂藥、抗血小板聚集藥等其他藥物。納入患者均確診為T2DM；直接指標評估中能獲得至少2次相應生化指標檢測值，治療周期不短于3個月，且基本信息完整。按用藥的不同分為原研組和仿制組

1.2 觀察指標

直接指標（指療效和安全性指標）：包括HbA1C和FBG 的變化值，HbA1C達標（<7%）率；ALT 和AST 異常（>40 IU/L）率，血肌酐異常（>104μmol/L）率。

間接指標（指經濟性和依從性指標）：1）用藥頻度（DDDs），DDDs=年消耗藥品量/限定日劑量（DDD）值（格列美脲的DDD 為2 g），該值越大表明藥物使用頻率越高；2）限定日費用（DDC），DDC = 藥品年使用金額/DDDs，該值越大表明經濟負擔越重；3）藥物持續治療情況，以持續使用格列美脲治療滿3，6，9個月的患者數及比例表示；4）日劑量上調情況，以患者入組的首個用藥日劑量為基線，統計持續使用同種藥過程中日劑量上調的患者數及占比。

1.3 統計學處理

采用SPSS 25.0 和R 4.2.1 統計學軟件分析。連續變量，符合正態分布的以表示，行t檢驗；不符合正態分布的以M（P25，P75）表示，行Kruskal-Wallis 秩和檢驗。分類變量以頻數（率）表示，行χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。采用傾向性評分匹配（PSM）法，以患者性別、年齡、醫保類型、日劑量、HbA1C、FBG、AST、ALT、血肌酐、合并使用降糖藥數量等為匹配協變量進行匹配。

2 結果

2.1 患者篩選與匹配

患者篩選、匹配流程見圖1。

圖1 患者篩選與匹配流程Fig.1 Flowchart of patient screening and matching

2.2 直接指標

基線匹配：匹配前后兩組患者基線情況見表1。可見，匹配前兩組患者格列美脲日劑量及FBG和HbA1C水平有顯著差異（P< 0.05）；將性別、年齡、醫保類型、日劑量、FBG 水平、HbA1C水平、合并癥分布、合并疾病數、合并使用降糖藥數量及合并其他用藥情況作為協變量，取卡鉗值為0.1 進行1∶1 匹配后得到兩組患者基線齊具有可比性的81組患者。

表1 兩組患者匹配前后基線資料比較（直接指標）Tab.1 Comparison of baseline data between the two groups before and after matching（direct indicators）

有效性：兩組患者治療后的HbA1C及FBG水平降幅相當，仿制組HbA1C達標率顯著高于原研組（P<0.05）。詳見表2。

表2 兩組患者治療后的有效性指標變化值比較（n=81）Tab.2 Comparison of changes in efficacy indicators between the two groups after treatment（n = 81）

安全性：由于基線匹配校正時未將AST，ALT 和血肌酐水平作為協變量進行匹配，故先對相關指標進行統計學分析，結果兩組患者治療前以上3個指標無顯著差異（P= 0.509，0.234，0.992）。在此基礎上進一步比較發現，兩組患者治療后的AST，ALT 及血肌酐異常率均無顯著差異（P>0.05）。詳見表3。

表3 兩組患者治療后的轉氨酶及血肌酐異常率比較Tab.3 Comparison of incidence of transaminases and serum creatinine abnormalities between the two groups after treatment

2.3 間接指標

基線資料匹配：兩組患者匹配前后基線情況見表4?？梢姡ヅ淝皟山M患者在醫保類型和格列美脲日劑量方面存在顯著差異（P<0.05），以患者性別、年齡、醫保類型、日劑量作為協變量，取卡鉗值為0.1進行1∶1匹配后，得到兩組基線齊具有可比性的1 350組患者。

表4 兩組患者匹配前后基線資料比較（間接指標）Tab.4 Comparison of baseline data between the two groups before and after matching（indirect indicators）

仿制組藥物用量和DDDs 分別為1 053.360 g 和526.680，分別較原研組的875.310 g 和437.655 高20.34%和20.34%；仿制組DDC 為0.077 元，較原研組的4.287 元低98.20%。仿制組6，9 個月藥物持續治療率顯著高于原研組（P<0.05），詳見表5。

表5 兩組患者藥物持續治療率比較（%，n=1 350）Tab.5 Comparison of continuous drug - treatment rate between the two groups（%，n = 1 350）

仿制組格列美脲劑量上調的總發生率及4 mg上調至6 mg的發生率均顯著高于原研組（P<0.05）。詳見表6。

表6 兩組患者日劑量上調率比較（%，n=1 350）Tab.6 Comparison of daily dose up - regulation rate between the two groups（%，n = 1 350）

3 討論

仿制藥因可提高藥品的可及性，提升醫療服務水平等，具有重要的經濟效益和社會效益，從而占據醫療行業較大的市場份額。仿制藥有效緩解了醫保基金支出增長壓力并降低了患者的用藥負擔［6］。當前全球多國均在力推使用仿制藥，甚至部分國家和地區將其作為臨床首選［7］。但不少患者反映仿制藥的療效欠佳或使用后會出現新的藥品不良反應［8］，因此臨床醫師在選擇藥物時需參考更多的仿制藥臨床療效數據，然而目前這些數據仍較缺乏。

我國實施集采政策以來，藥品費用大幅下降，醫療機構集采藥品處方量倍增，這為患者和醫保減輕了負擔［9］。岳小林等［10］的研究結果顯示，首批中選仿制藥真實世界中的療效和安全性與原研藥相當，兩者的臨床等效性得到證實，這為集采工作的推進和集采藥品的合理應用提供了重要的證據支持。佑蘇于2012 年通過歐盟藥品生產質量管理規范（GMP）認證，2018年8月通過國內一致性評價，2020 年1 月于第二批集采中選，為進一步驗證該中選藥品的臨床等效性，本研究中收集集采實施前后各近1年的真實世界數據，運用PSM法對使用原研藥和仿制藥患者的基線資料校正后進行分析。

本研究結果顯示，兩組患者治療3 個月后的HbA1C水平相較基線水平無明顯變化，與ROSENSTOCK 等［11］的研究結論基本一致（后一研究中療程為14 周，HbA1C降幅為0.3%～0.7%）；同時，本研究中仿制組HbA1C達標率顯著高于原研組，而CHAUDHARY 等［12］的研究表明，經原研藥和仿制藥治療后HbA1C均值無顯著差異，多數（>98%）患者對仿制藥替代原研藥效果表示滿意，說明仿制藥的臨床療效和安全性正逐漸得到認可。

間接指標方面，仿制組6，9個月的藥物持續治療率顯著低于原研組，表示仿制藥使用依從性仍不如原研藥，進一步分析發現，這還可能與集采實施后醫療機構同時存在仿制和原研品種有關，受患者自身對仿制藥的理解偏差或醫師處方習慣等影響［13］，部分使用仿制藥的患者后來換用了原研藥，降低了仿制藥的持續使用率；仿制藥使用的主要障礙可能由于患者缺乏對其功效和質量的認知，以及缺乏醫師和其他衛生保健專業人員的推薦，這與NIYONGERE 等［14］的研究結果相似。

本研究為基于醫院電子病歷處方數據進行的真實世界研究，樣本量大，可在短期內快速開展，且目前研究方法已相對科學和成熟，近年來常用于藥品上市后再評價；并采用PSM 法進行組間基線矯正，盡可能減少了混雜因素的影響，研究結果可參考性較高。但本研究尚存在一定的局限：如未對患者進行隨訪以及時獲取低血糖、惡心、嘔吐等主要藥品不良反應發生的信息；另外，未獲得身高、體質量、病程等與T2DM 評估相關的重要信息，有待后續研究改進。

綜上所述，本研究中從療效、安全性、依從性、經濟性等方面對格列美脲中選仿制藥與其原研藥進行了全面差異分析，結果顯示，仿制藥的直接指標（療效和安全性）與原研藥無顯著差異，而HbA1C達標率甚至優于原研藥。這不僅可回應社會各界在集采政策實施后對仿制藥療效與安全性信息的關切，還為中選藥品的臨床使用和集采工作的開展提供了一定的證據支持。