鹽酸胍法辛緩釋片治療兒童注意缺陷多動障礙快速衛生技術評估

欒曾惠，潘 茗，曲素欣，孫書娟，閆美興△

（1. 青島大學附屬青島婦女兒童醫院，山東 青島 266034； 2. 山東省青島市市立醫院，山東 青島 266011）

注意缺陷多動障礙（ADHD）是兒童期常見的神經發育障礙，對患者可產生持久甚至終生影響［1］，6 歲以上兒童可進行藥物治療［2-3］。目前，治療藥物主要為以哌甲酯為代表的中樞興奮劑和以鹽酸托莫西汀為代表的非中樞興奮劑［4］。胍法辛作為α2腎上腺素能受體激動劑，是較新的一類治療ADHD 的非中樞興奮劑［5］。鹽酸胍法辛片上市之初用于治療12 歲以上的高血壓患者，其藥理作用與可樂定相似。有研究發現，胍法辛能刺激前額葉皮質中的α2A腎上腺素能受體，提高機體認知功能，對于有特殊合并癥（如慢性抽搐和對立違抗性障礙）的兒童和青少年有效［6-7］。對胍法辛進行劑型改良后以緩釋片作為新藥，于2011 年在美國上市，后在歐盟、加拿大等多地應用于臨床。但截至2023 年11 月，其在國內仍處于臨床試驗階段。對于鹽酸胍法辛緩釋片（簡稱胍法辛）在國內上市后的臨床應用，需從有效性、安全性、經濟性等方面進行評估。快速衛生技術評估（HTA）可快速了解藥品相關信息，成為醫療決策（如新藥遴選）及臨床應用有效的循證手段［8-9］。基于此，本研究中收集相關文獻，采用快速HTA 分析，探討了胍法辛治療ADHD 的安全性、有效性及經濟性，為其臨床應用提供參考。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

系統檢索中國知網、萬方、維普、PubMed、Science-Direct、EBSCO、Web of Science、Springer、SciFinder 數據庫自建庫起至2022 年3 月31 日相關文獻，檢索主題詞或關鍵詞包括“attention deficit hyperactive disorder”“ADHD”“ 多動癥”“Guanfacine Extended Release”“Guanfacine”“胍法辛”等，語言限定為中文或英語；在線檢索國際衛生技術評估網（http：//www.htai.org/），國際衛生技術評估協會網（http：// www. istahc. org/），國際衛生技術評估網絡（INAHTA，http：//www.inahta.org/），美國衛生保健與質量研究局網（http：//www.ahrq. gov/），加拿大藥物和衛生技術局網（http：// www.cadth. ca/），澳大利亞健康和福利研究院網（http：//www.aihw.gov.au/），英國國家衛生與臨床優化研究所網（http：//www.nice.org.uk/）等HTA 網站自建庫起至2022年4月1日的HTA報告。

1.2 文獻納入與排除標準

納入標準：1）研究類型。已發表的系統評價/Meta分析、HTA報告、藥物經濟學研究。2）研究對象。6～17歲ADHD 及其他共患病兒童。3）干預措施。干預組予胍法辛單藥或與哌甲酯聯用；對照組予安慰劑或托莫西汀。4）結局指標。有效性指標包括臨床總體印象（CGI）量表、Conners評定量表和ADHD 評分量表第四版評分（以下依次簡稱CGI評分、Conners評分、ADHD 評分）［10］；安全性指標包括不良反應（睡眠障礙、食欲降低、體質量降低）發生率及不良反應停藥率；經濟性指標包括增量成本- 效果比及其與本國支付意愿閾值的比較，以及其他有經濟學意義的指標。

排除標準：重復文獻；非系統評價/Meta分析，經濟學研究；研究對象不符。

1.3 文獻質量評價、數據提取

由2名研究人員對納入文獻進行質量評價，并提取納入文獻的相關數據。采用HTA 清單（Checklist）評估HTA 報告的質量［11］；采用系統評價方法學質量評價工具（AMSTAR）評估系統評價/Meta分析的質量［12］；采用衛生經濟學評價報告標準共識（CHEERS）評估藥物經濟學研究的質量［13］。若在質量評價及提取數據時出現分歧，則與第3名研究人員共同討論決定。

1.4 證據合成與分析

描述結果時主要總結文獻的研究目的、研究方法、主要研究結果及研究結論。若該HTA 無法覆蓋本次研究目的，則考慮進一步進行系統評價及經濟學研究。

2 結果

2.1 文獻篩選

共獲得文獻1 600 篇，經過篩選最終納入11篇［14-24］。其中HTA 報告1 篇［14］，Meta 分析/ 網絡Meta 分析6篇［15-20］，經濟學研究4篇［21-24］。文獻篩選流程與結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程Fig.1 Flowchart of literature screening

2.2 文獻基本特征與質量評價

納入藥物經濟學研究基本特征見表1，均為摘要形式，無法獲得文獻正文，故無高質量文獻。納入Meta 分析/網絡Meta 分析見表2，其中僅2 篇提供文獻納入和排除標準的具體信息，其他文獻缺乏相關內容，納入研究質量均較高。納入HTA 報告［14］為2018 年加拿大藥物和衛生技術局對胍法辛的評價報告，主要圍繞有效性和循證指南方向進行評估，詳見表3。

表2 納入Meta分析/網絡Meta分析的基本特征Tab.2 Basic characteristics of included Meta - analyses / network Meta - analyses

表3 納入HTA報告的基本特征Tab.3 Basic characteristics of included HTA report

2.3 有效性

共5篇Meta分析［15-19］對ADHD患者的癥狀改善情況進行了評價。均報道了與安慰劑比較，胍法辛單藥及聯合用藥均可有效改善患兒的ADHD 癥狀，且CGI/ADHG 評分顯著改善（P< 0.05）［15-19］；胍法辛與托莫西汀比較，在癥狀改善方面的差異無統計學意義（P>0.05）［19］。

2.4 安全性

不良反應停藥率：共3 篇文獻［15，17，19］報道。Meta 分析顯示，與安慰劑比較，使用胍法辛患兒不良反應停藥率顯著上升（P<0.05）［15，17，19］；使用胍法辛與托莫西汀患兒不良反應停藥率的差異無統計學意義（P>0.05）［19］。

睡眠障礙發生率：共2 篇文獻［16，20］報道。Meta 分析顯示，其中1 篇報道了與安慰劑比較，使用胍法辛患兒睡眠障礙的發生率顯著升高（P<0.05）［16］；另1 篇報道了使用胍法辛與托莫西汀患兒睡眠障礙發生率的差異無統計學意義（P>0.05）［20］。

食欲降低、體質量降低發生率：各有2 篇文獻［16，20］報道。Meta 分析顯示，與安慰劑比較，胍法辛可明顯降低兒童的體質量（P< 0.05），但使用兩者患兒食欲降低發生率的差異無統計學意義（P< 0.05）［16］；與托莫西汀比較，使用胍法辛患兒食欲降低發生率顯著降低（P<0.05）［20］。

2.5 經濟學

4篇經濟學研究［21-24］均顯示，與托莫西汀/安慰劑比較，胍法辛均具有明顯的成本-效果優勢。在敏感性分析中，英國的評價結果顯示，經過5 000 次模擬，增量成本-效果比仍有70%以上的概率低于本國支付意愿閾值［23］，在加拿大的分析中概率可高達93.4%［22］。除模型評價外，加拿大［25］對胍法辛真實世界的治療成本進行了為期9年的研究，隨訪了1 327例ADHD 患兒，結果顯示，與托莫西汀比較，胍法辛藥物成本較高，但能明顯減少就醫次數，降低就醫總成本，且治療中斷的比例較低，具有一定的經濟學優勢。

3 討論

本研究結果顯示，與安慰劑比較，胍法辛能明顯改善ADHD 患兒的行為障礙；且療效與托莫西汀相當。安全性方面，胍法辛導致的不良反應與同類別藥物相似，對兒童的生長發育無負面影響，安全性較高。故臨床可對無法使用中樞興奮劑的兒童進行胍法辛單藥治療或作為輔助用藥。英國國家衛生與臨床優化研究所（NICE）［26］在2020 年注意力多動障礙指南中提出，對于5 歲以上使用哌甲酯療效欠佳的兒童，可使用胍法辛進行替代治療；加拿大兒科學會《兒童青少年注意缺陷多動障礙診療指南》（2018版）［27］中提出，胍法辛作為非中樞興奮藥物可作為二線治療藥物。納入的經濟學研究中，兒童及成人使用胍法辛的增量成本- 效果比均小于本國支付意愿閾值，但與托莫西汀比較，藥品價格較高，控制該藥在中國的定價將更有利于臨床從經濟性角度選擇胍法辛。

本研究中發現，除ADHD 的適應證，胍法辛還對兒童其他疾病或共患病有一定療效，在煙草、依賴性毒品的戒斷［28-29］，少年焦慮癥［30］及圖雷特氏癥［31］等一系列臨床試驗中顯示具有一定作用。故上市后超藥品說明書用藥的循證研究同樣值得關注。本研究的局限性，納入Meta 分析中隨機對照試驗較少，與胍法辛目前已完成的臨床試驗較少有關；經濟學研究均為摘要形式，無法了解具體的分析過程；胍法辛片作為降壓藥物，上市后發生過心血管不良事件，而作為新的劑型及面對新的用藥人群，胍法辛對兒童心血管的安全性缺乏足夠證據。隨著胍法辛臨床試驗的增加及上市后真實世界的數據收集，未來需系統檢索隨機對照試驗進行系統評價和Meta分析。

綜上所述，胍法辛能有效改善兒童ADHD 癥狀且安全性較高，可單藥或作為輔助用藥進行治療。胍法辛在國外具有經濟學優勢，預測在中國上市后有經濟性前景，但仍有待更多國內的經濟學評價進一步驗證。