山東省中成藥致泌尿系統(tǒng)不良反應(yīng)/不良事件報告分析和風(fēng)險信號挖掘*

杜世芳，王冠杰，曾建平

（1. 山東省濰坊市皮膚病防治所，山東 濰坊 261071； 2. 山東省濰坊市中醫(yī)院，山東 濰坊 261041；3. 山東省濰坊市市場監(jiān)管發(fā)展服務(wù)中心，山東 濰坊 261041）

中成藥因療效佳、副作用較少而廣受歡迎，近年來隨著廣泛應(yīng)用，關(guān)于其藥品不良反應(yīng)（ADR）/藥品不良事件（ADE）的報道逐漸增多［1］。但其中部分ADR/ADE經(jīng)常被忽視，尤其是泌尿系統(tǒng)的ADR/ADE［2-3］，因臨床癥狀不典型，不易被發(fā)現(xiàn)，可能會導(dǎo)致嚴(yán)重后果。在此，對山東省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心數(shù)據(jù)庫中的中成藥致泌尿系統(tǒng)ADR/ADE報告進(jìn)行統(tǒng)計與分析，并挖掘風(fēng)險信號，為臨床合理使用相關(guān)藥物提供參考。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

提取山東省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心數(shù)據(jù)庫2018年1 月至2021 年12 月收到的中成藥ADR/ ADE 報告，共57 103份。

1.2 數(shù)據(jù)清洗與處理

選取懷疑藥品國藥準(zhǔn)字包含字母Z（即為中藥），依據(jù)世界衛(wèi)生組織藥品不良反應(yīng)術(shù)語集（WHOART）選取ADR 名稱中包含“小便”“尿”“肌酐”“腎”“膀胱”“排空障礙”“液體排出困難”“血尿素氮升高”“氮質(zhì)血癥”“范可尼綜合征”的報告，并通過“報告表編碼”刪除重復(fù)項，剔除缺乏重要信息及非泌尿系統(tǒng)損傷的病例，共提取中成藥致泌尿系統(tǒng)損傷的ADR/ADE 報告143份（涉及患者143例）。分別按病例的性別與年齡分布、藥品種類、劑型、給藥途徑、用藥時間、ADR/ADE 累及系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)、轉(zhuǎn)歸等進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計與分析。

1.3 信號挖掘方法

采用比例報告比（PRR）法、報告比值比（ROR）法和綜合標(biāo)準(zhǔn)法（MHRA）［4］，依據(jù)經(jīng)典四格表對相關(guān)ADR/ADE信號進(jìn)行挖掘。相關(guān)內(nèi)容見表1和表2。

表1 PRR，ROR和MHRA法的四格表Tab.1 Fourfold table of PRR，ROR and MHRA methods

表2 PRR，ROR和MHRA法的計算公式及閾值Tab.2 Calculation formulas and thresholds of PRR，ROR and MHRA methods

2 結(jié)果

2.1 數(shù)據(jù)統(tǒng)計

性別及年齡：143 例ADR/ ADE 患者中，男83 例（58.04%），女60例（41.96%）；年齡2～99歲，以45～89歲多見（115例，80.42%）。詳見表3。

表3 ADR/ADE涉及患者性別及年齡分布（n=143）Tab.3 Distribution of gender and age of patients involved in ADRs / ADEs（n = 143）

藥品種類、劑型、給藥途徑：143 份ADR/ADE 報告共涉及中成藥品種18類，以理血劑最多見；涉及具體藥物以注射用血塞通（凍干）、參麥注射液、仙靈骨葆膠囊、三金片、丹紅注射液多見。詳見表4。涉及藥品劑型以膠囊（35 例，24.48%），注射液（31 例，21.68%），片劑（29例，20.28%），顆粒劑（18例，12.59%），粉針劑（11例，7.69%）為主。給藥途徑以口服（96例，67.13%）為主，其次是靜脈滴注（42例，29.37%），其他（5例，3.50%）。

表4 ADR/ADE涉及中成藥種類及具體藥物分布Tab.4 Distribution of Chinese patent medicines types and specific drugs involved in ADRs / ADEs

ADR/ADE 發(fā)生時間及轉(zhuǎn)歸：143 例ADR/ADE 均發(fā)生于用藥后3 min 至20 d，其中用藥24 h 內(nèi)（86 例，60.14%）較多。轉(zhuǎn)歸，88例痊愈、51例好轉(zhuǎn)，4例不詳。

ADR/ ADE 臨床表現(xiàn)：143 例ADR/ ADE 中，嚴(yán)重ADR/ ADE 25 例（17.48%），一般ADR/ ADE 118 例（82.52%）；其表現(xiàn)主要為尿頻（35 例）、血尿（20 例）、多尿（19 例）、尿色異常（17 例）、尿急（14 例）、排尿困難（13 例）、小便失禁（9 例）、尿痛（8 例）、尿潴留（4 例）、小便困難（3例）、腎區(qū)疼痛（3例）、排尿異常（3例）等；嚴(yán)重不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為小便失禁（9例）、血尿（7例）、腎功能異常（3例）、尿頻（2例）、小便困難（2例）、腰痛（2例）等。

2.2 風(fēng)險信號挖掘

PRR 法、ROR 法均檢測出6 個風(fēng)險信號，MHRA 法檢測出7個風(fēng)險信號。詳見表5、表6。

表5 PRR法和ROR法風(fēng)險信號挖掘結(jié)果Tab.5 Results of risk signal mining by PRR and ROR methods

表6 MHRA法風(fēng)險信號挖掘結(jié)果Tab.6 Results of risk signal mining by MHRA method

3 討論

3.1 ADR/ADE 與性別、年齡

發(fā)生ADR/ADE 的患者中，男性明顯多于女性，提示性別差異與山東省患者中成藥致泌尿系統(tǒng)ADR/ADE（已上報的）的發(fā)生有一定關(guān)聯(lián)性，但與文獻(xiàn)報道中中藥ADR 與性別的相關(guān)性有差異［5-6］。各年齡段發(fā)生比例不同，以中老年患者高發(fā)，值得注意的是，隨著年齡的增長，男性的發(fā)生比例更高，是否與男性生理結(jié)構(gòu)有關(guān)需進(jìn)一步研究。中老年患者尤其是男性患者用藥時需進(jìn)一步加強(qiáng)用藥監(jiān)測，結(jié)合肝腎功能檢測結(jié)果適當(dāng)調(diào)整用藥劑量，遵循個體化給藥原則，減少ADR/ADE的發(fā)生。

3.2 ADR/ADE 與藥品種類

ADR/ADE 懷疑藥物以理血劑、清熱劑、補(bǔ)益劑占比較高（合計占比超70%）。理血劑主要是活血劑，臨床主要用于治療心腦血管疾病；清熱劑有清熱瀉火、清營涼血、清熱解毒等功效，主要用于治療各種感染性與非感染性炎癥性疾病［7］。近年來，活血劑和補(bǔ)益劑的用藥人群擴(kuò)大，因此ADR/ADE發(fā)生率較高。ADR/ADE發(fā)生例次較高的具體藥物包括注射用血塞通（凍干）［8］、丹紅注射液［9］、參麥注射液［10-11］，其他文獻(xiàn)報道中亦有提及。

3.3 ADR/ADE 發(fā)生時間與轉(zhuǎn)歸

ADR/ADE按發(fā)生時間分為速發(fā)型（用藥后1 h內(nèi)）、遲發(fā)型（用藥后1 h至7 d）和晚發(fā)型（用藥后7 d及以后）［12］，143 例ADR/ADE 發(fā)生時間跨度較大，且3 種類型均存在，但用藥24 h內(nèi)發(fā)生的比例超60%，與已有報道中的老年患者應(yīng)用中成藥注射劑后發(fā)生ADR/ADE的時間有差異［13］。提示相應(yīng)人群用藥后1 d內(nèi)要特別注意監(jiān)測泌尿系統(tǒng)ADR/ADE（但本研究納入患者整體預(yù)后較好）。

3.4 嚴(yán)重ADR/ADE

嚴(yán)重ADR/ADE 表現(xiàn)主要為小便失禁、血尿、腎功能異常等，未見急、慢性腎功能衰竭，間質(zhì)性腎炎、腎功能衰竭等對器官功能產(chǎn)生永久損傷［14］。25例嚴(yán)重ADR/ADE報告中超半數(shù)為藥品說明書中尚未收載的ADR/ADE，需高度重視并持續(xù)研究。

3.5 風(fēng)險信號挖掘

有研究認(rèn)為，當(dāng)數(shù)據(jù)庫中的病例報告數(shù)> 3 個時，不同信號挖掘方法無本質(zhì)差異［15］。本次風(fēng)險信號挖掘中設(shè)置3 種方法的基本條件之一均為病例報告數(shù)不少于3個，MHRA法挖掘出的風(fēng)險信號僅比PRR法、ROR法各多1 個［注射用血塞通（凍干）- 尿頻］，與文獻(xiàn)［16］的報道基本一致。3 種方法均檢出的6 個風(fēng)險信號中有3 個在相應(yīng)藥品的藥品說明書中未提及，提示臨床使用上述中成藥時應(yīng)密切關(guān)注。

3.6 本研究的不足

受限于作者權(quán)限，本研究僅基于山東省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心數(shù)據(jù)庫中自發(fā)呈報的中成藥致泌尿系統(tǒng)損傷報告進(jìn)行分析及風(fēng)險信號挖掘，數(shù)據(jù)的規(guī)范性及全面性存在不足，且因數(shù)據(jù)量有限，發(fā)生ADR/ADE 的頻次也較低。但通過篩選出與泌尿系統(tǒng)損傷關(guān)聯(lián)性較強(qiáng)的中成藥品種，仍可為真實世界ADR/ ADE 風(fēng)險信號的驗證提供參考。