重慶市多發性骨髓瘤診治臨床路徑*

重慶市血液內科醫療質量控制中心,國家衛生健康委員會淋巴瘤?？平ㄔO項目重慶專家組,重慶市中西醫結合學會細胞治療專委會,重慶市醫學會血液學分會骨髓瘤學組

多發性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是漿細胞異常克隆性增殖性疾病,多發于老年人,已成為血液系統第二常見的惡性腫瘤,目前仍無法治愈。隨著檢測手段的提高、新藥的研發及應用,MM的診療技術也在不斷完善和提高,規范化診治對延長MM患者的生存,提高其生活質量具有重要意義。因地區經濟、病源結構及診療水平的差異,每個地區在MM診治方面可能存在一定的地域特點?；诖?參考國內外MM診治指南和專家共識,結合重慶地區的實際情況,制訂了重慶市MM診治臨床路徑,希望進一步規范重慶地區MM的診治,延長患者生存時間,提高生活質量。

1 診斷標準和分型分期

MM的診斷標準和臨床分期、分型參照《中國多發性骨髓瘤診治指南(2022年修訂)》[1]和國際骨髓瘤工作組(International Myeloma Working Group,IMWG)指南[2],即骨髓單克隆漿細胞比例≥10%和/或組織活檢證實為漿細胞瘤,且有CRAB癥狀[血鈣升高(calcium elevation)、腎功能不全(renal insufficiency)、貧血(anemia)及骨病(bone disease)]或 SLiM癥狀之一,見表1。本診治路徑僅針對指南規定的活動性多發性骨髓瘤(active multiple myeloma,aMM),不包含冒煙型骨髓瘤(smoldering multiple myeloma,SMM)和髓外孤立性漿細胞瘤(solitary extramedullary plasmacytoma,SEP)。目前常用的分期標準有Durie-Salmon分期體系、國際分期體系(International Staging System,ISS)、修訂的國際分期體系(revised International Staging System,R-ISS)及第2版修訂的國際分期體系(second revision of the International Staging System,R2-ISS)。目前認為高危細胞遺傳學異常t(4;14)、t(14;16)、del(17p)、del(13)、1q21擴增、TP53突變、MYC易位、四倍體、復雜染色體核型、髓外病變和漿細胞白血病等與不良預后相關[3]。

表1 MM診斷標準

2 MM檢查項目

綜合考慮重慶各級醫院的診療水平,以及不同地區經濟水平和醫療保險報銷情況等,對MM的檢查項目做如下推薦,見表2?！盎卷椖俊迸c患者的分型、分期和預后分層密切相關,以指導后續的治療方案選擇。有條件的患者可進一步完善“可選項目”的檢查,以便醫生能更全面和深入地了解患者的病情,提供更為精準、個體化的治療。

表2 推薦MM的檢查項目

3 治療方案

aMM患者需盡早開始治療,推薦自體造血干細胞移植(autologous hematopoietic stem cell transplantation,auto-HSCT)作為體能狀況良好、誘導治療有效患者的鞏固治療措施。年輕、高?；颊?若有合適供者可考慮行異基因造血干細胞移植[1-2]。隨著移植技術的完善,年齡已經不是移植的絕對禁忌,應根據患者整體情況和器官功能綜合評估。對于重要器官功能不全、虛弱等不適合移植的患者,建議以誘導有效的方案治療至最佳療效,然后開始維持治療。

3.1 初診MM的治療

3.1.1誘導治療

目前誘導多以蛋白酶體抑制劑(proteasome inhibitors,Pls)聯合免疫調節劑(immunomodulator drug,IMiD)及地塞米松的三藥聯合方案為主,三藥聯合優于兩藥聯合方案,VRD方案(硼替唑米/來那度胺/地塞米松)應用最為廣泛,其他還有聯合環磷酰胺的VCD方案和聯合阿霉素的VAD方案等[4]。部分患者為追求更好的療效,也可考慮三藥聯合基礎上聯合達雷妥尤單抗等新藥[5]。有高危遺傳學改變、髓外病變和漿細胞白血病等高危因素的患者預后差,應在身體和經濟條件允許的情況下,盡量聯合多種新藥和化療藥物。伴髓外病變的患者可選用細胞毒藥物聯合新藥治療;伴中樞神經系統侵犯的患者,應選用可通過血腦屏障的藥物,如泊馬度胺、來那度胺、塞利尼索和苯達莫司汀等。漿細胞白血病患者可選用新藥和/或細胞毒性藥物的多藥聯合,如新藥聯合DT-PACE方案(地塞米松+沙利度胺+順鉑+阿霉素+環磷酰胺)或新藥聯合DCEP方案(地塞米松+環磷酰胺+依托泊苷+順鉑)等[6]。

適合auto-HSCT的患者,在選擇誘導治療方案時應避免選擇對造血干細胞有毒性的藥物(如烷化劑馬法蘭);含來那度胺的療程數盡量控制在4個療程以內,以免隨后的干細胞動員采集失敗和/或造血重建延遲。

對不適合auto-HSCT的患者,在有效誘導方案持續治療至最大療效后轉入維持治療。適合移植患者的誘導方案大多適用于不適合移植的患者,但需結合患者基礎疾病等個體情況減量。老年、衰弱患者可先予兩藥聯合治療,待一般情況改善后再予三藥聯合治療。

3.1.2auto-HSCT

誘導治療達部分緩解(partial response,PR)及以上療效后主張早期行auto-HSCT[7]。(1)動員方案:多以化療聯合粒細胞集落刺激因子(granulocyte colony stimulating factor,G-CSF)方案動員,化療方案以環磷酰胺單藥為主;也可選擇G-CSF單藥方案動員。若動員效果不理想,建議聯合普樂沙福動員。(2)干細胞數量:CD34+細胞數≥2×106/kg。建議采集足夠兩次移植的造血干細胞數量,以備雙次移植或復發后移植。(3)預處理方案:推薦馬法蘭140～200 mg/m2(若患者有腎功能不全、年齡>65歲、既往治療耐受性差等情況可酌情減量)。

3.1.3移植后鞏固治療

依據患者危險度分層、移植后患者造血重建情況及疾病緩解程度決定后續鞏固治療時間及方案。建議移植后采用既往有效的誘導方案鞏固治療2～4個療程。

3.1.4維持治療

建議持續維持治療直至疾病復發或進展。低?；颊呖蓡斡肐MiD或PIs,高?；颊卟荒芤訧MiD單藥維持,建議二者聯合應用。

3.1.5放療

對于治療后仍存在頑固性疼痛、椎體不穩、即將發生病理性骨折及脊髓壓迫的患者,可采用局部放療以減輕疼痛和壓迫,并有可能促進骨折愈合。中樞神經系統等特殊部位侵犯也可以考慮放療[8]。

3.2 首次復發/進展MM患者的診治

3.2.1復發的定義和標準

復發的定義和標準參考IMWG標準[2],包括臨床復發、生化復發、侵襲性復發、完全緩解(complete response,CR)后復發、微小殘留病(minimal residual disease, MRD)陰性后復發等,需重點關注以下復發形式。

(1)出現以下1項即定義為臨床復發:出現新的骨病變(非骨質疏松性骨折)或軟組織漿細胞瘤;明確的已有的漿細胞瘤增大(可測量病變最大垂直徑乘積之和增加50%且絕對值≥1 cm)或骨病變增加;高鈣血癥(校正血清鈣>2.75 mmol/L);血紅蛋白水平下降≥20 g/L(與MM相關);從MM治療開始,血肌酐上升≥176.8 μmol/L(2 mg/dL)且與MM相關;血清M蛋白相關的高黏滯血癥。(2)出現以下1項或多項且無MM相關器官功能損害或癥狀,定義為生化復發:血清M蛋白升高≥25%(絕對值需升高≥5 g/L);尿M蛋白升高≥25%(絕對值需升高≥200 mg/24 h);若血清和尿M蛋白無法檢出,受累與非受累血清游離輕鏈差值增加≥25%(絕對值需增加>100 mg/L);骨髓漿細胞比例絕對值增加≥10%。(3)具備下列任意一項者定義為侵襲性復發:新出現不良的細胞遺傳學異常,如:t(4;14)、17p-、1q21+和亞二倍體;高β2微球蛋白(≥5.5 mg/L)或低白蛋白(<35 g/L);(4)出現髓外漿細胞瘤。

3.2.2首次復發需要考慮的因素

首先,需要綜合評估患者復發時的一般情況,包括年齡、合并疾病、重要臟器功能、體能狀態[美國東部腫瘤合作組(Eastern Cooperative oncolgy Group,ECOG)評分]或虛弱評分(推薦IMWG GA評分)、經濟狀況和個人意愿等。其次,需要評估MM復發的形式和特征(包括是否合并髓外病變)、高危細胞遺傳學等;同時要考慮患者既往一線治療情況。(1)一線治療的方式和藥物:一線治療是否行auto-HSCT,誘導藥物的應用,充分評估患者在一線治療期間藥物暴露和可能存在的耐藥(治療過程中進展,或者在停藥2個月內復發)或難治情況;(2)一線治療緩解深度及持續時間:需評估一線治療獲得的最佳療效及療效持續時間,復發時與第一次auto-HSCT的間隔時間,距離首次有效誘導治療的時間等,這對于選擇首次復發的治療方案非常重要;(3)一線治療相關毒性:應充分考慮血液學毒性、周圍神經炎、血栓等藥物耐受性和相關毒性。

3.2.3首次復發治療時機選擇

臨床復發和侵襲性復發的患者需即刻啟動治療。而生化復發的患者建議可先觀察,每 2～3個月評估1次,達到臨床復發的標準再開始誘導治療。CR后復發和MRD陰性后復發的患者目前仍建議觀察,若符合要求可考慮接受臨床試驗。

3.2.4首次復發患者的治療

治療目標與初診相同,應盡可能獲得最大程度的緩解,延長無進展生存期(progression free survival,PFS)。選用含PIs(硼替佐米、卡非佐米、伊沙佐米)、IMiD(來那度胺、泊馬度胺)、CD38單抗(達雷妥尤單抗)及核輸出蛋白抑制劑(塞利尼索)等的3～4種藥聯合治療。首選與既往用藥機制不同的藥物,也可選用相同機制的新一代藥物。如果復發距初次誘導有效方案間隔6個月以上,也可選擇初次誘導有效的藥物再誘導。一線未接受auto-HSCT的患者,再次獲得PR以上療效,且有足夠數量的干細胞,可行挽救性auto-HSCT。對于一線接受過auto-HSCT的患者,如果第一次移植后PFS>2年、有足夠的干細胞數量,且體能狀態良好可考慮序貫二次移植。再誘導治療如果有效,強調持續治療直至疾病進展或出現不可耐受的毒副作用。

3.3 多線復發患者的治療

治療目標是提高患者的生活質量,在此基礎上盡可能獲得最大程度的緩解、延長PFS。有合適的臨床研究可首先考慮入組臨床研究;推薦嵌合抗原受體T細胞免疫治療(chimeric antigen receptor T cell immuno-therapy,CAR-T);應盡量選擇既往未使用過的新機制藥物聯合治療。

4 療效評估與隨訪

4.1 療效評估標準

參照IMWG療效標準[9]和影像學療效判斷[10]。療效評估指標首選血、尿M蛋白;若血、尿M蛋白不可作為評價指標,其次為血清游離輕鏈、尿游離輕鏈、骨髓漿細胞比例。若合并軟組織漿細胞瘤或漿細胞白血病,則需同時進行評估。

4.2 隨訪檢查計劃

誘導治療期間每1～2個療程依據患者療效評估指標進行一次療效評估,鞏固治療、維持治療期間每3個月左右進行1次療效評估;骨影像學檢查應每3～6個月進行1次;不分泌型骨髓瘤的療效評估需進行骨髓檢查,或者考慮疾病復發、進展時需完善骨髓檢查。

5 并發癥的防治和支持治療

MM患者發病時往往合并1種或多種并發癥。針對重慶地區65歲以上老年人占比高的特點,提出了MM并發癥防治和支持治療的建議,同時鼓勵開展多學科診療(multidisciplinary diagnosis and treatment,MDT)。

5.1 骨病的治療

雙膦酸鹽(唑來膦酸、帕米膦酸二鈉等)或核因子-κB受體活化因子配體(receptor activator of NF-κB ligand,RANKL)結合劑(地舒單抗)適用于所有癥狀性MM患者,無論是否存在骨病的影像學證據,建議在MM確診后前2年每月輸注,2年后持續每3個月輸注1次。若出現新的骨相關事件,則需重新開始每月輸注至少2年。使用前應進行口腔檢查,使用中避免口腔侵入性操作,腎功能不全患者優先推薦使用地舒單抗[11]。

發生脊柱壓縮性骨折、長骨骨折、脊髓壓迫或椎體不穩等需要骨科手術治療[12]。

5.2 高鈣血癥

補液(2 000～3 000 mL)及在充分補液的基礎上應用利尿劑、地舒單抗或雙膦酸鹽、類固醇和降鈣素。

5.3 腎功能不全

MM合并腎功能不全患者在治療中應盡量選擇對腎功能無影響的藥物(如PIs、達雷妥尤單抗、非甾體類抗炎藥等),同時注意根據肌酐清除率調整藥物劑量(如來那度胺等)。尿量正常的患者注意水化、堿化,以避免加重腎功能不全。腎衰竭、少尿和無尿等患者應考慮給予透析[13]。

5.4 貧血

持續存在癥狀性貧血的患者可使用促紅細胞生成素治療。

5.5 感染

建議使用復方磺胺預防肺孢子菌肺炎,氟康唑預防真菌感染。使用PIs、達雷妥尤單抗的患者,推薦使用阿昔洛韋或伐昔洛韋預防皰疹病毒感染。對于合并HBV感染者,HBV表面抗原(hepatitis B surface antigen,HBsAg)和/或HBV DNA陽性MM患者在開始接受抗骨髓瘤治療同時予以抗HBV治療。如果HBV DNA陰性,需監測HBV DNA、HBsAg,一旦HBV DNA或HBsAg轉陽,應立即啟動抗病毒治療[14-15]。

5.6 心血管并發癥

MM患者由于疾病本身及多種藥物的聯合應用,心血管事件發生率較高,且MM患者多為中老年人,常有心血管基礎疾病,所以MM患者心血管并發癥主要表現為深靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism,VTE)及心臟事件。PIs與多種心血管毒性有關,IMiD可能增加靜脈和動脈血栓形成風險,環磷酰胺與少見但嚴重的心力衰竭有關,美法侖與房顫和室上性心動過速相關,糖皮質激素與高血壓加重有關,蒽環類藥物與左心室射血分數降低及心力衰竭相關,達雷妥尤單抗與高血壓相關,CAR-T引發的細胞因子釋放綜合征也可能導致心血管事件發生。

5.6.1血栓

參照《多發性骨髓瘤相關靜脈血栓栓塞癥防治中國專家共識(2022年版)》中“中國MM患者VTE風險分層系統”進行危險度分層并選擇VTE預防藥物[16]:低危組建議使用阿司匹林;高危組可選擇華法林、低分子肝素或口服抗凝劑;極高危組可選擇治療劑量低分子肝素或口服抗凝劑。建議VTE預防治療至少6個月。

5.6.2心臟事件

在開始或改變抗骨髓瘤治療前、治療中,建議所有患者接受心電圖、超聲心動圖、心臟生物標志物[肌鈣蛋白和N末端腦鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide,NT-proBNP)]的動態監測。對懷疑合并心臟淀粉樣變性患者,建議接受動態心電圖和心臟MRI檢查,必要時行心內膜心肌活檢明確。根據患者個體情況決定是否使用心臟毒性藥物,必要時開展MDT。針對心力衰竭主要考慮袢利尿劑、鈉-葡萄糖共轉運蛋白2(sodium-glucose co-transporter 2,SGLT-2)抑制劑、血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(angiotensin receptor neprilysin inhibitor,ARNi)等。心肌淀粉樣變患者禁用鈣通道阻滯劑,謹慎使用β受體阻滯劑和洋地黃類藥物。房顫患者可使用胺碘酮維持竇性心律。心臟傳導障礙患者可考慮置入起搏器。

5.7 周圍神經病變(peripheral neuropathy,PN)

PN可分為MM疾病本身相關PN及藥物治療相關PN,主要表現為四肢末端感覺異常、肌肉痙攣、震顫或遠端肌肉無力,也可出現體溫調節異常、多汗,腹瀉、便秘甚至腸梗阻等消化系統癥狀,排尿困難、尿潴留等泌尿系統障礙,直立性低血壓、暈厥等心血管系統癥狀[17]。MM本病引起的PN以治療原發病為主。藥物治療相關PN目前尚無特異性的治療藥物,應調整藥物劑量、給藥時間及給藥方式。

除使用B族維生素等營養神經外,神經性疼痛的治療建議:一線使用抗驚厥藥卡馬西平或普瑞巴林、三環類抗憂郁藥物如阿米替林或丙米嗪等;二線使用鹽酸曲馬多或阿片類止痛藥物(急性重度疼痛者可作為一線用藥);三線使用抗癲癇藥或氯胺酮(特殊情況下可作為二線用藥)。其他對癥治療措施:補充多種維生素、加強手足及四肢護理、注意保暖等。

5.8 支持治療和傳統醫學

MM患者需保證充分的營養支持,注意多進食含優質蛋白的食物;腎損害的患者應少食用豆制品;神經病變的患者,可以選擇點穴、按摩、針灸等手段理療[18]。

執筆人:曾韞璟(陸軍軍醫大學附屬新橋醫院),周沙(陸軍軍醫大學附屬新橋醫院),羅云(重慶醫科大學附屬第二醫院),李啟英(重慶大學附屬腫瘤醫院),金婕(陸軍特色醫學中心)

參與路徑撰寫和討論的專家(按姓氏漢語拼音排序):陳建斌(重慶醫科大學附屬第一醫院),蔡輝(重慶市豐都縣人民醫院),常城(重慶市第五人民醫院),程金波(陸軍軍醫大學附屬新橋醫院),董松(陸軍軍醫大學附屬新橋醫院),方亮(重慶市第九人民醫院),高力(陸軍軍醫大學附屬新橋醫院),羅云(重慶醫科大學附屬第二醫院),李啟英(重慶大學附屬腫瘤醫院),李國均(重慶醫科大學附屬第一醫院合川醫院),李俊南(重慶醫科大學附屬第一醫院),李云龍(江蘇省人民醫院重慶醫院/重慶市綦江區人民醫院),廖毅(重慶市急救醫療中心),劉恩強(重慶大學附屬黔江醫院),羅章琴(重慶醫科大學附屬永川醫院),金婕(陸軍特色醫學中心),彭春芳(重慶大學附屬江津醫院),石蕾(重慶市銅梁區人民醫院),舒華娥(重慶市開州區人民醫院),孫嵐(重慶醫科大學附屬璧山醫院),王皓香(陸軍軍醫大學附屬新橋醫院),王平(重慶市巫山縣人民醫院),魏霞(重慶醫科大學附屬第三醫院),向茜茜(陸軍軍醫大學附屬新橋醫院),楊帆(陸軍軍醫大學附屬新橋醫院),楊毅(重慶大學附屬三峽醫院),楊在亮(重慶大學附屬涪陵醫院),葉華紅(重慶市長壽區人民醫院),袁婧(重慶市公共衛生救治中心),徐雙年(陸軍軍醫大學西南醫院),徐詣芝(重慶市人民醫院),張曦(陸軍軍醫大學附屬新橋醫院),曾韞璟(陸軍軍醫大學附屬新橋醫院),周沙(陸軍軍醫大學附屬新橋醫院),張波(陸軍軍醫大學附屬新橋醫院),張超(陸軍軍醫大學附屬新橋醫院),張艷芳(重慶醫科大學附屬第二醫院),朱艷(陸軍軍醫大學西南醫院)