新型冠狀病毒感染治療藥物

賀飛，腫瘤臨床藥師，副主任藥師，2005年畢業于北京大學醫學部。就職于國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫學研究中心/中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院。

2023年3月23日，國家藥品監督管理局（NMPA）附條件批準我國藥企申報的1類創新藥—來瑞特韋片（商品名：樂睿靈；研發代號：RAY1216）上市。來瑞特韋片是新型冠狀病毒（COVID-19）感染治療藥物，用于治療輕、中度COVID-19感染的成年患者。來瑞特韋片是第四個上市的國產新冠口服藥，也是我國首款有自主知識產權的3CL蛋白酶抑制劑。相比同類藥品，來瑞特韋片無需臨床聯用利托那韋片，可減少聯合用藥帶來的副作用，降低有基礎疾病老年人患者服用藥物的風險。

那么，來瑞特韋片都有哪些特點呢？今天，就讓我們簡單地了解一下。

一、病毒感染及藥物作用機制

在討論來瑞特韋片的藥物作用機制之前，我們先來說說它針對的客體—病毒。病毒是一種微生物，但與細菌等微生物不同，它沒有細胞的相關結構，不能獨立繁殖和新陳代謝。

由上可知，病毒的結構僅包括蛋白外殼和殼內包裹的遺傳物質（RNA或DNA）—進一步來說，病毒自身無法自我合成蛋白質、核酸RNA或DNA，其自我繁衍需要借助細胞。所以，為自身的“生存”考慮，病毒進入人體之后，它們就會尋找宿主細胞進行繁殖。然后，通過與宿主細胞表面的蛋白質結合，病毒把核酸分子注入細胞內，合成病毒所需的蛋白質和其他分子；病毒利用宿主細胞進行復制和繁殖，繼續感染其他細胞，最終導致病毒感染—多種人類疾病，如艾滋病（HIV）、肝炎、流感、單純皰疹和感冒等均為病毒感染導致。

一般來說，抗病毒藥物的開發針對的都是病毒自身特征或病毒所利用的宿主細胞內的通路，比如：①以病毒蛋白或進入宿主細胞的機制為靶點，阻止病毒進入人體細胞；②模仿構成病毒基因組的堿基，致使病毒復制遺傳物質發生錯誤；③干擾產生功能性病毒蛋白的酶，阻止新病毒顆粒產生。重要的抗病毒藥物見表1。

這里需要對表1中的“3CL蛋白酶”進行介紹。3CL蛋白酶也稱3C-樣蛋白酶，被認為是抗新冠病毒小分子藥物研發的重要靶點之一，所以也是目前科學家對SARS病毒和SARS-CoV-2病毒（即COVID-19）的酶結構研究最多的一種。

簡單來說，3CL蛋白酶是新冠病毒切割前體蛋白質的關鍵酶之一；而來瑞特韋片屬于3CL蛋白酶抑制劑，通過抑制3CL蛋白酶活性而阻止病毒自我復制。病毒的RNA在翻譯時，會先合成一個分子量很大的前體蛋白，接著該前體蛋白被3CL蛋白酶進一步切割，產生多種成熟的小分子量蛋白參與子代病毒的組裝和釋放。此時，來瑞特韋片可以抑制3CL蛋白酶的活性，遏止蛋白前體的切割過程，使病毒不能進行自我復制。

與大名鼎鼎的奈瑪特韋片一樣，來瑞特韋片也是3CL蛋白酶抑制劑—不同的是，來瑞特韋片不需與利托那韋片聯用。此處需要補充說明一點：當奈瑪特韋片與利托那韋片聯用時，就成了前段時間“大火”的“P藥”（Paxlovid）—奈瑪特韋片/利托那韋片，奈瑪特韋片可以抑制新冠病毒的復制，而利托那韋片是肝藥酶的抑制劑，可以減緩奈瑪特韋片的代謝，升高它的血藥濃度。由于奈瑪特韋片屬于速始速終型（fast-on， fast-off），即口服半衰期（t1/2）較短，故需與奈瑪特韋片聯用，以延長起效時間。相比較而言，來瑞特韋片屬于慢始慢終型（slow-on， slow-off），在食蟹猴上進行的藥物試驗測得的t1/2是奈瑪特韋的10倍。所以，在臨床上，來瑞特韋片無需與利托那韋片聯用，禁忌證更少，適用人群也更廣。

二、療效及安全性

來瑞特韋片上市基于一項針對新冠病毒感染成人患者（伴或不伴高危因素的輕型和普通型）的隨機、雙盲、安慰劑對照Ⅲ期臨床研究。該試驗共納入1359例患者，按照1∶1的比例隨機接受來瑞特韋片（400 mg）或安慰劑口服給藥，每日3次，共服藥5天。主要試驗終點指標為11項臨床癥狀/體征均持續恢復正常的時間*。

后期統計資料顯示：服用來瑞特韋片組患者均達方案預設的主要療效終點指標；同時，相較安慰劑組，來瑞特韋片組可以快速、顯著降低新冠病毒受試者的病毒載量。

安全性方面，來瑞特韋片組的不良事件發生率與安慰劑組相當。常見（發生率≥1%）的不良反應包括：高甘油三酯血癥、高脂血癥（甘油三酯、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇中有至少2項檢驗結果異常）、高尿酸血癥、高膽固醇血癥、中性粒細胞計數降低、丙氨酸氨基轉移酶升高等。

三、服用及注意事項

來瑞特韋片應在首次出現新冠癥狀2天內盡快服用。與空腹給藥相比，進食高脂餐可延緩來瑞特韋片的吸收，增加其吸收程度，故建議隨餐服用。推薦劑量為每次400 mg（2片），每日3次，連續服用5天。如患者出現藥物過量，應立即停藥，并根據需要采取支持性措施（包括監測生命體征和觀察患者的臨床狀態等）。

* 11項目標癥狀至持續臨床恢復的時間的定義為：從首次服藥至首次觀察到11項目標癥狀/體征均恢復正常（癥狀評分為0分）且持續至少3天。

問題探討：來瑞特韋片現在上市是否晚了？

來瑞特韋片從申請上市到緊急批準僅用一周時間（刷新記錄）且尚未公布具體的三期臨床數據，足見國家對新冠藥物的重視程度，也反映出我國仍然面臨著新冠帶來的壓力。中國疾病預防控制中心（Chinese CDC）2023年3月11日公布的數據顯示：3月9日，新增新冠病毒感染病例7786例，住院8629人，重癥6例。推測，如果今年內新冠病毒不出現致死率高的突變株，第二波新冠疫情可能在10月后發生，但規模會較小，且致死率會較低。從全球來看，全球新冠病毒發病和死亡率已下降到2022年以來的最低水平，預計世界衛生組織（WHO）可能在今年5或者6月宣布結束世界新冠大流行作為突發公共衛生事件的緊急狀態——但是，結束新冠大流行緊急狀況并不意味新冠疫情結束，我們仍要做好與病毒長期共存的準備。

截至目前，我國獲NMPA附條件批準上市的新冠口服藥共6款，其中4款為國產，2款為進口。國產藥方面，除來瑞特韋外，其余3款分別為阿茲夫定片、氫溴酸氘瑞米德韋片（商品名：民得維）、先諾特韋片/利托那韋片組合包裝（商品名：先諾欣）。進口藥方面，分別為奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝（商品名：Paxlovid）和莫諾拉韋膠囊（商品名：利卓瑞/LAGEVRIO）。

所以，來瑞特韋片的上市為治療新冠提供了新的選擇。