免疫檢查點抑制劑知多少

余克富　趙志剛

無論是過去、現(xiàn)在，還是可預見的將來，惡性腫瘤都是人類健康的重要威脅，同時也是生命的主要殺手。

惡性腫瘤—與人們常說的“癌癥”差不多—具有低分化、生長快等特點，其在生長過程中可不斷向周圍浸潤，致使周圍器官組織受損，從而對機體產(chǎn)生嚴重影響。另外，惡性腫瘤的迅速生長還會消耗大量營養(yǎng)物質(zhì)，讓患者無法維持正常的身體機能。因此，惡性腫瘤的治療進展也一直是人們普遍關(guān)注的話題。

不過，惡性腫瘤的傳統(tǒng)治療（如化療）效果卻往往難以令人滿意，尤其是化療過程中還會對患者、家屬的精神造成傷害。這時候，一種治療效果更好、造成傷害更小的方法成為了人們的迫切需求—沒等太久，隨著研究的進展，腫瘤的免疫治療“走”到了人們的面前。

那么，什么是腫瘤的免疫治療呢？今天，藥師就帶大家了解一下。

一、什么是腫瘤免疫治療

腫瘤免疫治療是一種基于人體自身免疫系統(tǒng)的治療方法，通過激活或增強免疫系統(tǒng)來攻擊和殺死腫瘤細胞。這種治療方法可以利用多種手段來激發(fā)免疫系統(tǒng)，例如使用抗體、細胞因子或疫苗等。其中，比較常見的免疫治療方式包括：

（1）免疫檢查點抑制劑：通過阻斷免疫系統(tǒng)中的抑制性信號通路，提高T細胞的激活水平，從而增強免疫系統(tǒng)對腫瘤的攻擊效應。

（2）CAR-T細胞療法：通過改造患者自身的T細胞，使其能夠主動尋找并攻擊腫瘤細胞。

相比傳統(tǒng)放/化療“打直球”式的治療—直接攻擊腫瘤組織，腫瘤免疫治療并不直接針對腫瘤組織，而是通過免疫系統(tǒng)來殺死腫瘤。從這個角度來看，“自身”＞“外來”，所以腫瘤免疫治療具有較好的治療效果和較小的副作用，成為近年來腫瘤治療領(lǐng)域的一個熱點研究方向。

二、免疫檢查點抑制劑有什么作用

當前，在臨床應用較多的腫瘤免疫治療為免疫檢查點抑制劑。免疫檢查點抑制劑是一種新型的免疫治療方法，能夠增強人體免疫系統(tǒng)對腫瘤的攻擊效應。那么，免疫檢查點抑制劑是怎么工作的呢？

要了解免疫檢查點抑制劑的工作原理，先要知道人體免疫系統(tǒng)的功能。正常情況下，人體免疫系統(tǒng)可以識別并及時清除突變細胞，從而防止腫瘤的發(fā)生。但與此同時，人體也存在生理性免疫負性調(diào)節(jié)機制，保證免疫調(diào)節(jié)維持在適當范圍內(nèi)，從而達到防止免疫系統(tǒng)攻擊健康細胞的目的—這主要依靠免疫系統(tǒng)中內(nèi)置的幾個檢查點。

打個比方，這些檢查點就像人體免疫系統(tǒng)的“剎車裝置”，可以防止其過度興奮，甚而攻擊健康細胞。其中之一叫作程序性死亡受體1（PD-1）的分子，它廣泛存在于T細胞表面。而PD-1可以與另一種叫作程序性死亡配體1（PD-L1）的蛋白結(jié)合，后者存在于各種細胞表面。當PD-1結(jié)合到PD-L1時，它會向T細胞發(fā)出信號，使其停止攻擊—這是防止免疫系統(tǒng)攻擊健康細胞的重要機制。

然而，狡猾的腫瘤細胞卻可以利用這個檢查點來逃避免疫系統(tǒng)的攻擊—通過在表面表達PD-L1，“蒙騙”免疫系統(tǒng)，以躲開攻擊。在這種反作用下，人體內(nèi)會發(fā)生免疫耐受及腫瘤細胞免疫逃逸，進而有利于腫瘤細胞的生長及轉(zhuǎn)移。

針對這一點，免疫檢查點抑制劑可以阻斷免疫系統(tǒng)中的這些“剎車裝置”（如PD-1和PD-L1的相互作用），從而增強人體免疫細胞中的T細胞的激活水平，使它們能夠更有效地攻擊腫瘤細胞。

目前，被批準用于治療晚期惡性腫瘤的免疫檢查點抑制劑主要包括細胞毒性T淋巴細胞抗原4（CTLA-4）抑制劑伊匹木單抗、PD-1抑制劑納武利尤單抗和帕博利珠單抗、PD-L1抑制劑阿替利珠單抗。除此之外，PD-1抑制劑還包括特瑞普利單抗、卡瑞利珠單抗、信迪利單抗和替雷利珠單抗。這些藥物在肺癌、黑色素瘤、泌尿系統(tǒng)腫瘤、胃腸道腫瘤等多種惡性腫瘤中有效。

目前，全球范圍內(nèi)共有上百個關(guān)于免疫檢查點抑制劑治療不同惡性腫瘤的臨床試驗正在開展，這將為腫瘤的治療帶來新的選擇。

三、免疫檢查點抑制劑有哪些不良反應

隨著免疫檢查點抑制劑類藥物的不斷發(fā)展以及藥物可及性的不斷提高，免疫治療相關(guān)不良反應（irAEs）也逐漸被人們發(fā)現(xiàn)和關(guān)注—無論是在臨床表現(xiàn)還是在發(fā)病機制上，這些不良反應均不同于傳統(tǒng)的放療、化療和靶向治療的副作用。

irAEs臨床表現(xiàn)多樣，可累及全身多個系統(tǒng)。其中，在接受免疫檢查點抑制劑治療的患者中，使用2種或2種以上免疫治療藥物以及有自身免疫病史的患者為irAEs的高危人群。目前，irAEs的發(fā)病機理還不是很清楚，推測是由于免疫檢查點抑制劑阻斷了免疫系統(tǒng)活性增強而引起的炎癥副作用，可累及全身各器官系統(tǒng)。

在irAEs中，疲勞、瘙癢、腹瀉和皮疹等最常見，但大部分為輕度至中度，停藥之后可自行緩解，無須特殊治療；但是，有些嚴重不良反應如免疫相關(guān)性肺炎、免疫相關(guān)性心肌炎、免疫相關(guān)性神經(jīng)毒性以及致死性腹瀉等，特別是心臟毒性如心肌炎，雖然發(fā)生率低，可一旦發(fā)生，病死率高達50%，因此需要臨床密切關(guān)注。

目前，根據(jù)臨床上的經(jīng)驗，irAEs有以下特點：

（1）總體發(fā)生率較低，多數(shù)為輕度不良反應，一般停藥之后可自行緩解，無需特殊治療。

（2）大多數(shù)的不良反應是可逆的，或可控的。

（3）不同免疫檢查點抑制劑具有不同的毒性譜。比如，納武利尤單抗更常見內(nèi)分泌毒性，帕博利珠單抗常可引起關(guān)節(jié)炎、肺及肝臟毒性，而阿替利珠單抗引起甲狀腺功能減退、惡心、嘔吐等更多見，卡瑞利珠單抗則容易引起反應性皮膚毛細血管增生癥。

（4）不同類型腫瘤irAEs的毒譜也不一樣。比如，肺癌比黑色素瘤患者消化道和皮膚毒性發(fā)生可能性更低、肺炎發(fā)生可能性更高，腎癌比黑色素瘤患者關(guān)節(jié)炎和肌痛的發(fā)生可能性更低。

另外，irAEs可以在開始藥物治療后的任何時間發(fā)生，但通常出現(xiàn)在治療后的1～6個月，多以胃腸道及皮膚毒性最先出現(xiàn)—不過，有些irAEs會在停藥數(shù)月甚至數(shù)年后才表現(xiàn)出來。因此，臨床醫(yī)生必須對irAEs的不同臨床表現(xiàn)以及延遲性的irAEs保持高度警惕。

最后，需要強調(diào)的是，盡管存在這些風險，但免疫檢查點抑制劑在當前腫瘤免疫治療中占有很重要的地位，各腫瘤治療指南也有相關(guān)推薦。更重要的是，免疫檢查點抑制劑與其他治療方法相結(jié)合，也可以明顯改善腫瘤患者的生存期：有研究將免疫檢查點抑制劑與其他類型的免疫療法（如CAR-T細胞療法或癌癥疫苗）相結(jié)合，可能有助于進一步增強免疫應答。

總之，免疫檢查點抑制劑代表了一種創(chuàng)新性的腫瘤治療方法，而且相信隨著研究的不斷深入，它還會持續(xù)為腫瘤患者帶來希望。