信迪利單抗聯合貝伐珠單抗治療不可切除肝細胞肝癌的療效及安全性

邱作棟 余會麗 戶軍燕 于 婷

不可切除的肝細胞癌指的是難以通過手術進行完整切除的肝臟細胞癌,通常與肝癌腫瘤的大小、數量、腫瘤位置以及是否靠近血管等多方面因素有關[1-2],若進行完整切除,則患者的肝臟難以維持正常的生理功能。在過去的幾年中,隨著分子靶向治療藥物與免疫檢查點抑制劑類藥物聯合治療方案的層出不窮,肝癌治療方案的選取也出現了翻天覆地的改變。信迪利單抗是一種創新PD-1抑制劑,商品名達伯舒,能夠有效增強機體免疫細胞對腫瘤的監視功能以及殺傷能力[3],目前已在淋巴瘤、肝癌、胃癌、肺癌以及食管癌等多種惡性腫瘤的治療上獲得了廣泛的應用。對于部分不可切除肝癌患者而言,單獨使用信迪利單抗的治療效果并不理想,因此,采用多種藥物聯合應用對不可切除干細胞肝癌的治療措施開始獲得重視,為了進一步探究信迪利單抗聯合貝伐珠單抗治療的效果,本研究采用回顧性分析的思路對64例患者展開分析研究,旨在探究信迪利單抗聯合貝伐珠單抗應用于不可切除肝癌的應用效果,為治療方案的選取提供一定的參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2021年3月至2023年3月期間,本院收治的不可切除肝細胞肝癌患者共計64例。納入標準:①符合肝癌的診斷標準[4],且經臨床醫師評估為不可切除性肝癌;②符合接受信迪利單抗聯合貝伐珠單抗治療的適應證;③臨床資料齊全,相關檢測指標以及診斷明確無異議;排除標準:①合并不可切除肝細胞肝癌之外其他器官或組織的惡性腫瘤者;②由于不可抗拒因素未完成整個治療流程或中途轉院者;③精神狀態異常者;④合并免疫功能異常、血液系統疾病者;⑤在治療過程中配合程度差、依從性差者。本研究經醫院倫理委員會審議并批準通過。按治療方案的不同,將患者分為常規治療組和聯合治療組。常規治療組(n=31)中男性16例;女性15例;年齡范圍35～71歲;平均年齡(53.14±9.36)歲;平均體質量指數(21.45±1.78)kg/m2。聯合治療組(n=33)中男性17例;女性16例;年齡范圍34～74歲;平均年齡(54.78±10.25)歲;平均體質量指數(21.48±1.85)kg/m2。2組一般資料比較,差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2 治療方法

常規治療組患者接受信迪利單抗治療(信達生物制藥有限公司,國藥準字S20190016,規格:100 mg×10 mL);體質量<60 kg患者靜脈輸注3 mg/kg;對于體質量≥60 kg的患者,靜脈輸注200 mg。聯合治療組接受信迪利單抗聯合貝伐珠單抗治療(Roche Pharma Ltd.,批準文號S20170035);用藥劑量7.5 mg/kg(首日)。治療均是21 d為1個周期,連續治療4個療程。

1.3 觀察指標

(1)治療有效率。療效判定[5],完全緩解:經影像學檢查,腫瘤組織完全消失;部分緩解:經影像學檢查,腫瘤直徑縮小幅度≥50%;腫瘤直徑變化幅度≤25%為穩定;腫瘤直徑出現增加且增幅≥25%為進展。疾病控制率的計算方式為完全緩解、部分緩解、穩定病例數占全部研究對象的百分比。(2)采集患者接受治療前后的全血樣本,靜置待有肉眼可見的血清析出后,置于離心機以3500 r/min離心處理10 min,提取上層血清待用。采用Beckman Coulter AU5800全自動生化免疫一體機檢測患者癌胚抗原(CEA)、血管內皮生長因子(VEGF)、糖類抗原125(CA125)水平。(3)采集患者全血標本,采用流式細胞儀檢測患者治療前后的CD3+T細胞、CD4+T細胞水平。(4)不良反應發生率。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 療效比較

聯合治療組患者的治療有效率為69.70%,顯著高于常規治療組的38.70%(χ2=6.194,P<0.05)。見表1。

表1 2組患者療效的比較(例,%)

2.2 腫瘤標志物水平比較

對比結果顯示,2組接受治療前,CEA、VEGF以及CA125水平差異無統計系意義(P>0.05),接受相應干預后,均出現下降,且聯合治療組低于常規治療組(P<0.05)。見表2。

表2 2組研究對象腫瘤標志物的比較

2.3 2組免疫細胞水平的比較

接受治療前,CD3+、CD4+水平差異無統計系意義(P>0.05),接受相應治療后均出現下降,但聯合治療組高于常規治療組(P<0.05)。見表3。

表3 2組免疫細胞水平的比較

2.4 2組不良反應發生率的比較

對比結果顯示,2組患者接受治療后,不良反應總發生率差異無統計學意義(χ2=0.047,P=0.828)。見表4。

表4 2組研究對象接受治療后不良反應發生率的比較(例,%)

3 討論

肝細胞癌是一種高死亡率的原發性肝癌,盡管早期可以通過切除、肝移植或消融療法進行治愈,但仍有部分患者無法通過常規手術切除的方法進行治愈。不可切除肝細胞肝癌通常同腫瘤大小、位置以及患者肝功能以及其他基礎疾病相關。一般認為,腫瘤直徑大于5 cm、腫瘤的生長進程已經侵犯了門靜脈或是下腔靜脈即不再適合進行手術治療[6]。信迪利單抗是一種主要應用于治療霍奇金淋巴瘤的PD-1抑制劑,能夠阻斷免疫抑制反應,進而增強患者抗腫瘤的免疫效應[7]。貝伐珠單抗是一種單克隆抗體,能夠抑制血管內皮生長因子,可應對多種類型的轉移性癌癥。本研究探究上述兩種藥物聯合應用于不可切除肝細胞肝癌的治療效果。

研究結果顯示,聯合治療組患者的治療有效率為69.70%,顯著高于常規治療組的38.70%;另外,聯合治療組在接受干預后,CEA、VEGF以及CA125水平相比常規治療組出現了更顯著的下降,表明,信迪利單抗聯合貝伐珠單抗應用于不可切除肝細胞肝癌具有更高的治療有效率。分析其原因,貝伐珠單抗能夠精準靶向于血管內皮生長因子(VEGF),通過抗血管生成治療促進腫瘤血管的結構趨于正常化,同時抑制腫瘤新生血管的生成,持續抑制腫瘤生長[7-8];而信迪利單抗的主要作用機制是有力地阻斷PD-1與PD-L1的結合,進而發揮抑制腫瘤生長的功能[9]。由于上述兩種藥物的作用機制以及作用靶點均有所不同,聯合用藥相當于從雙重途徑對肝癌病變組織發揮作用,因此聯合用藥治療有效率更高。

另外,研究結果顯示,接受治療后,CD3+、CD4+水平相比治療前均出現下降,然而聯合治療組高于常規治療組。分析其原因,在單獨使用信迪利單抗的過程中,可對患者的免疫系統造成影響。用藥期間心電圖T波異常、血小板計數降低、白細胞計數降低、T淋巴細胞百分比降低等均為較常見的副反應。分析其原因,在PD1/PDL1藥物所激發的免疫過度反應可能引起細胞因子釋放綜合征,這種情況可能會導致患者機體免疫功能紊亂,進而對人體細胞免疫機制發揮負面影響[10]。而本研究結果顯示,信迪利單抗聯合貝伐珠聯合治療能夠在一定程度上改善了治療過程對細胞免疫造成的影響。由于晚期癌癥患者通常面臨不同程度的免疫功能下降,因此通過聯合用藥的途徑減輕患者可能受到的毒副作用具有較高的應用價值。另外,2組用藥不良反應無顯著差異,表明聯合用藥方案具有較高的安全性。本研究的不足之處在于,受限于研究時間的局限性,未能對本研究的觀察對象給予足夠時間的回訪,因此無法對2組研究對象出院后的生活質量等方面的指標予以評價。

綜上所述,信迪利單抗聯合貝伐珠單抗治療能夠提高不可切除肝細胞肝癌患者的治療有效率,且具有較高的安全性。