白蛋白紫杉醇聯合曲妥珠單抗及帕妥珠單抗對人表皮生長因子受體2陽性乳腺癌患者的療效

夏蕾,馬文飚

(青海省人民醫院乳甲科,青海 西寧 810007)

乳腺癌(breast cance,BC)發病早期不具備明顯的臨床癥狀,早期診斷率較低;且BC一旦發展至晚期,則會導致乳房上皮組織增生失控,甚至出現癌細胞遠端轉移,對晚期BC(advanced breast cancer,ABC)患者預后造成嚴重影響[1]。人表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)陽性BC是一種特殊的BC亞型,占BC的15%～25%,與其他類型的BC相比,其侵襲、轉移風險更大、遠期預后更差[2]。由于HER2與腫瘤生長具有密切聯系,臨床上多采用HER2靶向藥物對HER2陽性ABC患者進行治療[3]。曲妥珠單抗、帕妥珠單抗是臨床常用的HER2靶向藥物,有助于改善HER2陽性ABC患者的生存時間,且研究[4]發現,二者聯合使用或與化療藥物合用,可進一步提高治療效果。美國國立綜合癌癥網絡指南[5]推薦,曲妥珠單抗與帕妥珠單抗的雙靶向聯合紫杉醇類藥物作為新輔助治療的一線治療方案應用于HER2陽性BC的臨床治療。紫杉醇類藥物的水溶性極差,傳統紫杉醇、多西紫杉醇的靜脈注射難度均較大,注射時需使用助溶劑。而助溶劑的使用,會引起過敏反應、神經毒性等不良反應,且助溶劑在血循環中形成的小微粒可將紫杉醇成分包裹在其中,干擾了藥物分布到腫瘤組織,從而影響治療效果。白蛋白紫杉醇是通過納米技術將紫杉醇與人體血清白蛋白結合制成的化療藥物,相較于普通紫杉醇藥物,其具有更好的治療療效及安全性[6]。白蛋白紫杉醇使用時僅需向瓶內注射生理鹽水,無需使用助溶劑,減少了助溶劑所引起的相關不良反應。且與傳統紫杉醇、多西紫杉醇相比,白蛋白紫杉醇可提高紫杉醇成分在血液中的生物利用度,有助于縮短輸注時間。血清腫瘤標志物檢測是臨床較為常用的腫瘤診斷、療效及預后評估方法,糖類抗原(CA)15-3、癌胚抗原(CEA)、CA125等均屬于腫瘤標志物,在BC患者中均呈高表達[7]。本研究擬探討白蛋白紫杉醇聯合曲妥珠單抗及帕妥珠單抗治療HER2陽性ABC的療效,并分析該治療方法對腫瘤標志物的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年10月至2020年12月青海省人民醫院收治的60例HER2陽性ABC患者為研究對象,根據不同的治療方式分為對照組和觀察組,每組各30例。納入標準:(1)經病理組織學確診為ABC,并經免疫組化監測證實為HER2呈陽性;(2)首診IV期;(3)復發并轉移的患者;(4)患者均知情且簽訂知情同意書。排除標準:(1)妊娠及哺乳期者;(2)存在精神病史;(3)嚴重的心臟病患者(左心室射血分數<50%);(4)合并嚴重肝、腎功能不全者;(5)對研究所選藥物任何成分過敏者;(6)其他部位腫瘤者。該研究通過醫院倫理委員會審核批準。兩組患者一般資料比較,差異均無統計學意義(P>0.05),且兩組患者年齡、體質量指數(BMI)及病程之間的差異為弱效應。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法

對照組采用多西他賽聯合曲妥珠單抗、帕妥珠單抗治療:多西他賽(四川匯宇制藥有限公司)靜脈滴注75 mg/m2,1次/d;曲妥珠單抗(Genentech Inc)亦采取靜脈滴注,首劑量為8 mg/kg,1次/d,后續更改為6 mg/kg;帕妥珠單抗(Roche Diagnostics GmbH),首劑量為840 mg/次,1次/d,后續更改為420 mg/次。觀察組采用白蛋白紫杉醇聯合曲妥珠單抗、帕妥珠單抗治療:曲妥珠單抗、帕妥珠單抗用法用量均同對照組,并靜脈滴注白蛋白紫杉醇(石藥集團歐意藥業有限公司)260 mg/m2。兩組患者均治療6個周期,以21 d為1周期。治療期間時刻對病人臨床癥狀及生命體征進行觀察,并記錄相關不良反應。

1.3 觀察指標

1.3.1 臨床療效 參照實體瘤療效標準[8]對兩組患者臨床療效進行評估。完全緩解(CR):腫瘤已消失不存在;部分緩解(PR):當前腫瘤大小已不足治療前一半;病情穩定(SD):當前腫瘤縮小率未超過50%,或腫瘤較治療前增大不超過25%;疾病進展(PD):有新病灶存在或腫瘤較治療前增大超過25%;客觀有效率(ORR)=(CR+PR)例數/總例數×100%,臨床獲益率(CBR)=(CR+PR+SD)例數/總例數×100%。

1.3.2 腫瘤標志物指標 于治療前后,采集兩組患者清晨空腹靜脈血3 mL,離心速率3 500 r/min,離心半徑12 cm,離心10 min分離血清,低溫保存于冰箱待測。采用酶聯免疫吸附法檢測CA15-3、CEA、CA125水平。

1.3.3 生存期情況 采用門診或電話隨訪,記錄患者無進展生存期(PFS)、總生存期(OS)。PFS是指治療開始到疾病出現進展、死亡;OS是指本次開始治療至末次隨訪或患者死亡。

1.3.4 不良反應 記錄并比較兩組患者治療期間出現的不良反應情況,包括惡心嘔吐、腹瀉、骨髓抑制、竇性心動過速、口腔炎癥或潰瘍。

1.4 統計學分析

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較

觀察組ORR、CBR均高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較[n(%)]

2.2 兩組患者腫瘤標志物水平比較

治療前,兩組患者CA15-3、CEA、CA125水平比較,差異均無統計學意義(P>0.05);治療后,兩組患者CA15-3、CEA、CA125水平均較治療前降低(P<0.05),且觀察組均低于對照組(P<0.05)。治療前,兩組患者的上述指標水平之間的差異均為弱效應[95%CI:0.092(-3.891～5.572)、-3.169(-3.169～2.747)、-0.095(-3.339～2.300),治療后,兩組患者的CA15-3、CEA水平均為高效應[95%CI:1.142(4.347～11.533)、1.485(1.900～3.941)],CA125水平為中效應[95%CI:0.670(0.652,5.048)]。見表3。

表3 兩組患者腫瘤標志物水平比較

2.3 兩組患者生存期比較

觀察組PFS、OS均高于對照組(P<0.05);兩組患者PFS、OS之間的差異均為弱效應[95%CI:-2.760(-4.892～3.366)、-3.604(-5.813～4.353)]。見表4。

表4 兩組患者生存期比較月)

2.4 兩組患者不良反應發生情況比較

兩組患者不良反應總發生率比較,差異無統計學意義(χ2=1.002,P=0.317)。見表5。

3 討論

BC在女性惡性腫瘤發病中排名第一位[9]。BC早期并無典型的臨床癥狀,患者容易忽視而未去醫院就診,導致腫瘤隨著時間的遷移進一步生長,到出現明顯的癥狀時,疾病已發展至晚期,癌細胞會向全身擴散,威脅患者生命;而大部分ABC患者不具有根治手術的治療指征,通常只能采用化療或靶向藥物進行治療。BC的發病率呈逐年升高的趨勢,研究[10]顯示有5%以上的患者在臨床確診時已出現遠處轉移,經過治療后仍有50%的患者發生復發和轉移。HER2是一種原癌基因,在正常乳腺中含量極少,具有酪氨酸激酶活性,是BC常見的分子標志物之一[11]。HER2陽性ABC具有較高的復發和轉移率,預后相對較差,且5年存活率不足30%[12]。因此,通過對HER2陽性ABC患者采取抗HER2治療,對患者預后改善及其生存期的延長有重要意義。

曲妥珠單抗為抑制HER2基因的人源性單克隆抗體,其能夠與HER2/neu受體細胞外片段產生結合作用,誘導腫瘤細胞停滯于G1期,從而抑制細胞復制;同時,曲妥珠單抗可結合HER2受體,阻礙同源、異源HER2二聚體的形成,進而達到抗腫瘤的目的[13]。帕妥珠單抗是一種針對HER2細胞外第二結構域的重組人源化克隆抗體,可結合HER2受體,阻擾腫瘤細胞的生長;相較于曲妥珠單抗,帕妥珠單抗對HER1-HER2和HER2-HER3復合物形成的抑制作用更強[14]。紫杉醇是從短葉紫杉中提取獲得,其可以抑制微管解聚,造成微管排列異常,從而誘導腫瘤細胞死亡。白蛋白紫杉醇為不需要溶劑的一種紫杉醇制劑,主要是借助人體內的血清白蛋白把具有疏水性質的紫杉醇分子保存在僅有130 nm大小的納米顆粒內。白蛋白通過與白蛋白結合膜受體蛋白結合,提高紫杉醇的攝取能力,增強藥物的跨內皮轉運,提高輸送效率,使藥物在腫瘤組織中積累,從而提高抗腫瘤效果[15-16]。據報道[17],當以相同劑量給藥時,白蛋白紫杉醇可比紫杉醇高1.3倍的濃度遞送至腫瘤部位,發揮更強效的體外抗腫瘤作用。

BC發生發展過程中,持續增殖的癌細胞,會促進CA15-3、CEA、CA125等腫瘤標志物合成增加,而這些標志物可通過作用于腫瘤細胞周期,起到調節細胞增殖的作用[18]。本研究顯示,觀察組ORR、CBR、PFS、OS均高于對照組;兩組CA15-3、CEA、CA125水平均較治療前降低,且觀察組均低于對照組;兩組不良反應發生率無差別。可見白蛋白紫杉醇聯合曲妥珠單抗及帕妥珠單抗治療HER2陽性ABC具有明顯療效,可抑制腫瘤標志物分泌,延長患者生存期,并具有一定安全性。曲妥珠單抗與帕妥珠單抗作用機制各有不同,前者主要是與跨膜結構域結合,對HER2二聚化產生抑制作用;而后者可與二聚化結構域結合,抑制HER2與其他HER家族受體的異源二聚化[19]。研究[20]顯示,上述兩種單抗其作用機制進行互補,在輔助治療中聯用可提高患者生存期。此外,在曲妥珠與帕妥珠單抗的治療基礎上,使用白蛋白紫杉醇可通過白蛋白受體與腫瘤細胞外間質中含有半胱氨酸性分泌蛋白,可將腫瘤組織內的藥物濃度進一步提高,更有助于增加抗腫瘤作用,從而有效抑制腫瘤標記物的合成,延長患者生存時間;且還能夠減少藥物在腫瘤組織外的濃度,因此不會增加不良反應,具有較好的安全性。白蛋白紫杉醇聯合曲妥珠單抗、帕妥珠單抗治療,可提高抗癌作用,有效延長患者生存時間,且不會因為增加藥物而引起更多的不良反應,具有較高的安全性,可保證患者的獲益最大化。

綜上,白蛋白紫杉醇聯合曲妥珠單抗及帕妥珠單抗治療HER2陽性ABC具有明顯療效,可調節腫瘤標志物分泌,延長患者生存期,并具有一定安全性。