?；切苋パ跄懰崧摵隙嘞┝柞ヵＤ憠A治療對非酒精性脂肪性肝病患者肝功能及血清RBP4水平的影響

陳娟,馮冬嬋,麥麗珍

(海南省中醫院藥學部,海南 海口 570203)

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)屬于代謝應激性肝損害,其發生與胰島素抵抗、代謝綜合征、遺傳、肥胖等因素有關[1]。NAFLD主要表現為不同程度的疲勞感、血脂和肝功能指標水平增高,肝臟影像學檢查顯示脂肪變性,脂肪在肝臟過度堆積,甚至導致肝硬化或癌癥,嚴重影響患者健康[2]。目前治療主要是改變生活方式和保肝藥物治療,但療效并不顯著。多烯磷酯酰膽堿(PPC)是一種常用的肝細胞膜修補劑,主要用于治療NAFLD,可與肝臟細胞膜結合,起到修復和保護肝臟的作用[3]。?；切苋パ跄懰?TUDCA)是一種具有抗驚厥、解痙、溶膽石、抗炎作用的一種新型的促進膽汁酸排泄藥物,對肝臟具有較強的保護作用,已逐步應用于NAFLD輔助治療[4]。目前TUDCA聯合多烯磷酯酰膽堿治療相關報道相對較少。本研究旨在探討TUDCA聯合多烯磷酯酰膽堿治療對NAFLD患者肝功能、血清視黃醇結合蛋白4(RBP4)水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年6月至2022年6月海南省中醫院收治的120例NAFLD患者為研究對象,按治療方式不同分為PPC組和TUDCA組,每組各60例。本研究符合《赫爾辛基宣言》原則,患者及家屬知情同意。兩組患者一般資料比較,差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。納入標準:(1)符合NAFLD診斷標準[5],①飲酒酒精含量低于每周40 g或無飲酒史;②排除外病毒性肝炎等可能導致脂肪肝疾病;③出現腹脹、乏力、肝脾腫大及肝區隱痛等癥狀;④血清轉氯酶、三酰甘油及谷氨酰轉肽酶等水平上升;⑤肝臟影像學和組織學符合診斷標準。(2)無心腦血管、肝腎等嚴重疾病者。(3)均知情同意。排除標準:(1)對本研究藥物PPC和TUDCA過敏者。(2)合并有酒精性肝病、肝硬化、藥物性肝損傷等疾病者。(3)合并有惡性腫瘤者。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法

PPC組患者給予患者PPC 2顆,口服,3次/d;TUDCA組患者在PPC基礎上給予TUDCA 250 mg,口服,3次/d,療程均為6個月。治療期間,患者均禁酒,并行常規保肝治療及護理,保持高纖維素、低熱量、低脂肪和高蛋白的飲食,進行適當的有氧鍛煉。

1.3 觀察指標

(1)臨床療效[6]:顯效為臨床癥狀基本消除或有顯著好轉,肝臟、血脂指標基本正常,脂肪肝超聲表現降低或減少2個級別;有效為大多數臨床癥狀消失或減輕,肝臟功能指標降低>50%,TC降低>20%,TG降低>30%,但非正常范圍;無效為未滿足以上條件。總有效率=(顯效+有效)例數/總例數×100%。(2)肝功能指標:治療前后采用全自動生化分析儀(美康盛德,型號:MS-480)檢測天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)、谷丙轉氨酶(ALT)及GGT水平。(3)肝臟超聲脂肪變性評分[7]:治療前后采用彩色多普勒超聲診斷儀(上海阿洛卡,型號:SSC-400)檢查肝脂肪變性,根據超聲結果按照無、輕度(肝前半部回聲較密,后半部有輕微回聲,肝臟切面有明顯的血管結構及光帶)、中度(肝前半部回聲密集,后半部回聲減弱,肝面光帶增大,顯示遠程增益,但血管結構不清晰)、重度(肝前半部回聲明顯增高,后半部回聲消失,肝面光帶消失,血管組織不能清晰顯示)分別記為0～3分。(4)血脂指標:治療前后采用全自動生化分析儀檢測總膽固醇(TC)和TG水平。(5)血清脂質過氧化指標:治療前后采用酶聯免疫吸附法檢測患者過氧化脂質(LPO)、氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)和總抗氧化能力(T-AOC)水平。(6)血清視黃醇結合蛋白4(RBP4)水平:治療前后采用酶聯免疫吸附法檢測血清RBP4水平。(7)不良反應發生情況:包括胃腸道紊亂、惡心等。

1.4 統計學分析

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較

TUDCA組患者治療總有效率高于PPC組,差異有統計學意義(χ2=3.927,P=0.048)。見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較[n(%)]

2.2 兩組患者肝功能指標比較

治療前,兩組患者AST、ALT和GGT水平比較,差異無統計學意義(P>0.05)。治療后,兩組患者AST、ALT和GGT水平均降低(P<0.05),且TUDCA組低于PPC組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者肝功能指標比較

2.3 兩組患者肝臟超聲脂肪變性評分比較

治療前,兩組患者肝臟超聲脂肪變性評分比較,差異無統計學意義(P>0.05)。治療后,兩組患者肝臟超聲脂肪變性評分均降低(P<0.05),且TUDCA組低于PPC組(P<0.05)。見表4及圖1。

表4 兩組患者肝臟超聲脂肪變性評分比較分)

2.4 兩組患者血脂指標比較

治療前,兩組患者TC和TG水平比較,差異無統計學意義(P>0.05)。治療后,兩組患者TC和TG水平均降低(P<0.05),且TUDCA組低于PPC組(P<0.05)。見表5。

表5 TUDCA組和PPC組血脂指標比較

2.5 兩組患者血清脂質過氧化指標比較

治療前,兩組患者LPO、ox-LDL及T-AOC水平比較,差異無統計學意義(P>0.05)。治療后,兩組患者LPO和ox-LDL均降低(P<0.05),且TUDCA組低于PPC組(P<0.05);T-AOC均升高(P<0.05),且TUDCA組高于PPC組(P<0.05)。見表6。

表6 兩組患者血清脂質過氧化指標比較

2.6 兩組患者血清RBP4水平比較

治療前,兩組患者RBP4水平差異無統計學意義(P>0.05)。治療后,兩組患者血清RBP4水平均降低(P<0.05),且TUDCA組低于PPC組(P<0.05)。見表7。

表7 兩組患者血清RBP4水平比較

2.7 兩組患者不良反應發生情況比較

治療期間,TUDCA組患者中出現胃腸道紊亂2例;PPC組中出現惡心1例,兩組患者不良反應發生率比較,差異無統計學意義(χ2=0.342,P=0.559)。

3 討論

NAFLD是一種由非過度飲酒引起肝內脂肪堆積過度為特征的疾病,可以直接導致失代償性肝硬化,且病情可持續進展,使治療難度增加,甚至威脅患者生命[8-9]。因此,NAFLD的及時診斷和積極治療至關重要。本研究結果顯示,TUDCA組患者臨床治療總有效率高于PPC組(P<0.05);肝功能指標和肝臟超聲脂肪變性評分低于PPC組(P<0.05),表明TUDCA聯合PPC治療NAFLD患者療效確切,能有效改善肝功能和肝臟超聲脂肪變性。PPC為磷脂類化合物,具有肝細胞修復功能,能活化或增強患者肝臟內谷胱甘肽還原酶和過氧化氫酶等多種肝酶活性,從而提高肝內脂類代謝作用,有效地抑制肝內脂肪積累,促進肝臟排毒[10]。TUDCA是一種相對新型的促進膽汁酸排泄藥物,具有較強親水性、較低膜損傷效應及良好溶解性等優點,不需要經過生物轉化就能直接發揮藥物作用,具有強大保護肝細胞作用,是治療膽汁淤積性肝病、脂肪性肝病等的一線藥物[11],能抑制肝臟中膽固醇合成,促進膽囊內膽固醇的排泄,降低肝組織內的脂肪含量,提高機體過氧化氫酶生物活性,保證肝組織解毒作用;可通過抑制轉化生長因子β1分泌和合成來抑制肝臟星狀細胞活動,控制細胞外基質合成的總量,最終達到抗纖維化的藥理作用[12-13]。同時,在本研究過程中,通過囑咐患者注意合理膳食結構及生活作息,保證了用藥療效。

血脂異常是NAFLD危險因素之一,TC和TG水平能夠反映NAFLD病變程度[14]。有研究[15]表明,NAFLD的發病原因在于胰島素抵抗使TG在肝細胞中積累,導致肝臟細胞脂肪變性,增加對內源性損傷敏感度,使肝臟脂質過氧化物增加,導致氧化/抗氧化失衡,氧化應激過度反應,產生大量過氧化物質,從而提高肝細胞脂肪儲備。LPO和ox-LDL均是在過氧化物和過量自由基的共同作用下多不飽和脂肪酸產生的產物,能反應脂質過氧化物酶含量[16]。T-AOC含量的改變可以反映機體氧化/抗氧化狀況,可用來評價機體的脂質過氧化能力。本研究結果顯示,治療后,TUDCA組患者TC和TG低于PPC組(P<0.05);兩組患者血清脂質過氧化指標差異有統計學意義(P<0.05),表明TUDCA聯合PPC治療能夠有效調節患者血脂和脂質過氧化指標。有研究[17]表明,TUDCA能通過核酸內切酶作用抑制肝細胞凋亡,抑制膽鹽對Kupffer細胞的活化,減輕脂質過氧化,有效降低血脂水平,提高膽汁酸的分泌,調節免疫應答,維持生物膜穩定性,并最終改善代謝綜合征。另外,還有研究[18]表明,TUDCA能明顯地抑制肝內膽固醇合成,并能促進液態膽固醇結晶生成,并能加快體內膽固醇排出,從而達到降低血脂目的。

有研究[19]表明,RBP4表達水平與肝脂肪變性的發生密切相關,循環RBP4可通過抑制胰島素刺激骨骼肌細胞的信號傳導途徑,從而引起胰島素抵抗,同時RBP4可調控脂類活性和穩態,如參與TG合成和分泌等。本研究結果顯示,治療后,TUDCA組患者血清RBP4水平低于PPC組(P<0.05),表明TUDCA聯合PPC治療能夠有效降低血清RBP4水平,進一步證明聯合應用治療能有效改善肝脂肪變性。兩組患者不良反應發生率比較,差異無統計學意義(P>0.05),表明TUDCA輔助PPC治療具有良好安全性。

綜上,TUDCA聯合PPC治療,能有效NAFLD患者肝功能和肝脂肪變性,降低血脂、脂質過氧化指標、RBP4水平,值得臨床推廣使用。