非結核分枝桿菌肺病伴空洞形成影響因素的病例對照研究

豐銀平，郭凈，張尊敬，劉忠達

浙江中醫藥大學附屬麗水中醫院結核病科，浙江麗水 323000

非結核分枝桿菌（non-tuberculousmycobacteria，NTM），是指除結核分枝桿菌復合群和麻風分枝桿菌以外的，目前已發現190多種NTM，其中只有少數是致病性和有條件病原體[1]。在結核病高負擔國家，NTM的分離率近年來顯著提高[2]。人感染了NTM后最常引起的是非結核分枝桿菌肺病（NTM pulmonary disease，NTM-PD），占所有NTM疾病的80%～90%[3]。NTM肺部疾病的5年全因死亡率為10%～45%，這主要是由合并癥引起的[4]，其中空洞是最常見的合并癥。本研究通過探討NTM-PD合并空洞患者的危險因素，為及早防治NTM-PD提供理論依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2020年1月至2022年6月筆者科室治療的NTM-PD患者的臨床資料。NTM-PD診斷標準參照《非結核分枝桿菌病診斷與治療指南（2020年版）》[5]并且結合筆者醫院實際情況制定如下：具有呼吸系統癥狀并有相應的胸部影像學表現且符合以下條件之一者：① 2份痰標本NTM培養陽性或分子生物學鑒定為同一致病菌；②支氣管肺泡灌洗液NTM培養1次或分子生物學陽性。本研究經筆者醫院醫學倫理委員會審核通過[倫理審批號：（2022）臨倫審第（LW-039）]。

1.2 研究方法

1.2.1 患者納入與排除標準 納入標準：①符合NTM-PD的診斷標準；②年齡16～80歲；③臨床資料完整。排除標準：①合并肺結核患者；②臨床資料嚴重缺失的患者；③合并心腦血管等嚴重臟器功能障礙的患者。

1.2.2 患者基本資料收集 通過住院患者管理信息系統收集患者人口學特征、臨床癥狀、合并癥、體質量指數（body mass index，BMI）、白蛋白、影像學特征等資料。

1.2.3 病例分組 根據胸部影像學是否合并空洞分為無空洞組與有空洞組。空洞是指肺內病變組織發生液化壞死后經引流支氣管排出并吸入氣體形成的空腔，是肺結核常見的影像學表現。

1.2.4 菌種鑒定技術 對MGIT960液體培養陽性的菌株使用膠體金法區分出非結核分枝桿菌，然后對NTM菌株利用16S rRNA和hsp65基因測序和基因芯片進一步鑒定至種。

1.3 統計學方法

所有數據采用SPSS 25.0統計學軟件進行處理分析，計數資料采用χ2檢驗。不符合正態分布的計量資料用中位數（四分位數間距）[M（Q1,Q3)]表示，組間比較采用Mann-whitneyU檢驗。采用多因素Logistic回歸分析NTM-PD合并空洞的危險因素，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 病例篩選

共收集116例診斷為非結核分枝桿菌肺病的住院患者，剔除7例臨床資料不全、5例為合并肺癌患者、1例患者死亡，實際納入103例患者，根據影響學表現分為無空洞組50例和有空洞組53例。

2.2 NTM-PD患者基線特征

兩組患者的年齡比較差異無統計學意義（P>0.05），無空洞組女性占比高（58.0%），有空洞組男性占比高（66.0%）。有空洞組的BMI<20kg/m2，吸煙，疾病病程≥1個月，合并慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD），白蛋白<35g/L患者的占比更高，差異有統計學意義（P<0.05），見表1。

2.3 兩組患者臨床表現及影像學特征分析

兩組患者最主要的臨床表現為咳嗽咳痰，空洞組咳嗽咳痰、氣急、咯血臨床表現比無空洞組多見（P<0.05）。無空洞組有11例患者無臨床癥狀，僅為體檢發現（P<0.05），影像學表現兩組患者支氣管擴張，胸膜增厚表現差異無統計學意義，見表2。

表2 無空洞組和有空洞組患者臨床表現及影像學特征分析[n（%）]

2.4 NTM-PD合并空洞的危險因素分析

納入吸煙、BMI<20、病程≥1個月、白蛋白<35g/L，COPD病史構建多因素Logistic回歸方程。結果發現吸煙（OR=3.732，95%CI:1.229～11.336）、BMI<20kg/m2（OR=3.407，95%CI:1.178～9.854）、疾病病程≥1個月（OR=3.638，95%CI:1.161～11.396）、血清白蛋白<35g/L（OR=3.479，95%CI:1.300～9.310）、COPD病史（OR=3.157，95%CI:1.035～9.637）是NTM-PD伴空洞的危險因素（P<0.0.5），見表3。

表3 NTM-PD伴空洞危險因素的多因素Logistic回歸分析

3 討論

NTM種類繁多，在自然界中廣泛存在，多數為污染或定植菌，僅少部分對人體致病，毒力低于結核分枝桿菌，臨床表現和肺結核相似，但較肺結核輕，但有一些NTM菌種會導致危及人類生命的疾病，進展快，可導致死亡[6]。目前NTM病的發病率和流行率在全球范圍內不斷上升[7]。美國一項研究顯示發病率已從1997年的20/10萬上升為2007年的47/10萬，每年增加高達8.2%[8]。研究顯示，東亞人的NTM感染率從2008年的6.0%上升到了2016年的19%[9]。浙江麗水地區NTM分離率也呈逐年上升趨勢，2013年為9.01%，2014年為11.98%，2015年為15.38%[10]。人感染了NTM后最常引起的是NTM-PD，引起人類肺部致病的主要是鳥-胞內分枝桿菌復合群組，堪薩斯分枝桿菌和膿腫分枝桿菌[11]。目前臨床醫生對NTM-PD認識相對不足，因為NTM-PD在臨床特征及影像學表現等方面都與肺結核極為相似，容易誤診漏診。國內外文獻關于NTM-PD的CT表現分型有支氣管擴張型、肉芽腫型、空洞型、混合型等。林雪等[12]研究顯示NTM-PD的病灶形態多樣，病變部位范圍大，對于常規抗感染未見好轉的肺部感染，尤其影像學顯示支氣管擴張、空洞的要警惕NTM-PD。周靜等[13]研究顯示NTM-PD的CT表現常見為小葉中心結節（73.68%）、支氣管擴張（54.39%）以及空洞（42.11%）。NTM-PD的影像學表現中空洞較多見，空洞也是引起咳嗽、咳痰、咯血等臨床表現的原因之一，是預后不良，治療后復發，更高的傳染性和耐藥性的危險因素[14]。研究顯示，BMI、患結核病史、吸煙、合并糖尿病和涂陽等因素與肺結核空洞形成有關[15]。

既往僅對肺結核伴空洞形成的危險因素進行了研究總結，本研究的對象是非結核分枝桿菌肺病伴空洞患者，納入NTM-PD患者共103例，按影像學是否合并空洞分為無空洞組和有空洞組，對臨床資料進行分析。兩組患者最主要的臨床表現為咳嗽、咳痰，空洞組咳嗽、咳痰、氣急、咯血臨床表現比無空洞組多見（P<0.05），這和肺結核伴空洞的患者相似。無空洞組有11例患者無臨床癥狀，僅為體檢發現，也進一步說明非結核分枝桿菌毒力低，引起肺病感染進展慢，癥狀輕。NTM感染的確定危險因素包括結構性肺病、肺癌、接受免疫抑制治療、器官移植、HIV感染和老年[16]。吸煙是形成空洞的危險因素（OR=3.732，95%CI:1.229～11.336），Leung等[17]調查了香港的16 345例結核病患者，報告稱吸煙與更廣泛的肺部疾病、肺空洞和痰涂片陽性有關。暴露于煙草會引起免疫學變化，通過減少腫瘤壞死因子α，干擾素γ和黏膜纖毛清除率的產生來作用于肺泡巨噬細胞，從而促進疾病進展[18]。BMI<20kg/m2（OR=3.407，95%CI:1.178～9.854）、白蛋白<35g/L（OR=3.479，95%CI:1.300～9.310）、疾病病程≥1個月（OR=3.638，95%CI:1.161～11.396）也是NTM-PD患者出現空洞的危險因素，這兩個指標表明患者營養缺乏，低BMI的患者，表明存在營養缺乏，結核病患者處于高分解、高消耗、高代謝狀態造成能量消耗，以蛋白質-能量營養不良為主[19]。進而引起肺部炎癥增加和肺游離中性粒細胞彈性蛋白酶活性增加，也是引起空洞的原因[20]。病程長則患者機體處于高代謝，高消耗狀態時間更久，更容易出現營養風險。BMI是營養風險篩查中使用最直觀的參數，直接關系營養風險，對包含約260萬人的6項隊列研究進行的系統評價發現，BMI與結核發病率之間存在一致的對數線性關系，BMI每增加1個單位，肺結核發病率就會降低14%[21]。研究顯示，在耐多藥肺結核伴營養不良的患者中，BMI與空洞形成呈正相關[22]。COPD病史（OR=3.157，95%CI:1.035～9.637）是NTM-PD伴空洞的危險因素（P<0.05），研究顯示盡管NTM肺部疾病對慢性肺病的確切影響尚不清楚，但發現慢性阻塞性肺疾病患者如果NTM陽性，病情惡化的風險更高，死亡率高[23]。

綜上所述，NTM-PD合并肺空洞的患者臨床表現主要為咳嗽咳痰，部分患者可無癥狀，影像學表現除空洞外，支氣管擴張也多見，部分患者可無癥狀，僅在體檢中發現。其中吸煙、BMI<20kg/m2、病程≥1個月、白蛋白<35g/L、COPD病史是NTM-PD伴空洞形成的危險因素，應及早干預，從而降低傳染率，提高治愈率。但本研究為回顧性研究，有一定的局限性，而且不同亞種NTM感染未納入肺部空洞形成的影響因素研究，有待在未來設計更大樣本量的前瞻性研究，以進一步確定NTM-PD的臨床特征及伴空洞的危險因素。