羥考酮納洛酮緩釋片治療中重度疼痛的研究進展

張 立 孫啟泉 薛云麗

山東綠葉制藥有限公司，山東煙臺 264003

羥考酮是一種半合成的強阿片類鎮痛藥，其鎮痛特點是起效迅速，無鎮痛上限，結構上與可待因相似，但藥效學上可與嗎啡相當[1]，近年來已成為治療中重度癌痛、惡性以及非惡性疼痛最常用的阿片類藥物之一。但與其他阿片類藥物一樣，長期服用時患者會出現腸道功能紊亂，最常見的癥狀就是便秘。患者通過增加液體、膳食纖維及服用瀉藥難以有效改善便秘癥狀[2]。一種新策略是阿片類鎮痛藥和阿片類受體拮抗劑聯合用藥，而羥考酮納洛酮緩釋片正是在這種策略指引和臨床需求下研發出來的。本研究將從羥考酮納洛酮緩釋片治療中重度疼痛的藥效學、藥代動力學和臨床研究等方面進行綜述。

1 藥效學

羥考酮納洛酮緩釋制劑的特點是制劑中羥考酮生物利用度高，口服后大部分進入體循環，與包括中樞神經系統在內的阿片受體結合，產生鎮痛作用。納洛酮與胃腸道肌間神經叢神經元上的μ 受體親和力高于羥考酮，可阻止羥考酮與這些受體結合，從而發揮其對胃腸道系統的作用，而且由于口服生物利用度低，幾乎只作用于腸壁外周阿片受體，不能通過血腦屏障，因此不會影響羥考酮的中樞介導鎮痛療效（圖1）[2]。

圖1 阿片類拮抗劑聯合阿片類藥物的治療原則

2 藥代動力學

口服給藥后，羥考酮主要在肝臟代謝轉化為去氧考酮[2]。納洛酮通過肝臟首過葡萄糖醛酸化快速失活，其代謝物納洛酮-3-葡萄糖醛酸苷被用作藥代動力學的替代參數。有學者在健康受試者中研究了羥考酮和納洛酮聯合用藥的藥代動力學。結果表明口服羥考酮納洛酮緩釋片的藥代動力學特性與羥考酮緩釋片、納洛酮緩釋片單獨給藥的特性相似，而且羥考酮和納洛酮聯合用藥對二者的生物利用度無顯著影響[3]。

3 臨床研究

臨床上主要用于評價本品鎮痛效果和改善指標如下：簡短的疼痛量表（brief pain inventory，BPISF）：評估疼痛水平，0 分表示無疼痛，10 分表示最強疼痛[4]。腸功能指數（bowel functionindex，BFI）：0 分為無癥狀，100 分為最嚴重的癥狀，BFI 評分變化12 分及以上時代表便秘嚴重程度的臨床顯著改變[5]。

3.1 癌癥相關疼痛

兩項雙盲治療的隨機對照試驗，對比了羥考酮納洛酮緩釋片和羥考酮緩釋片對于癌痛患者的鎮痛效果和對腸功能的影響。第一項Ⅱ期研究持續4周，隨即開展為期24 周的開放標簽拓展研究。雙盲階段，治療4 周后羥考酮納洛酮緩釋片組與羥考酮緩釋片組患者的BPI-SF值均較基線值顯著降低，且兩組結果相似，證實了二者等效的鎮痛效果。研究期間，雖然羥考酮納洛酮緩釋片組平均總瀉藥攝入量降低了20%，但便秘情況卻明顯改善（BFI 值顯著降低）。開放標簽研究顯示，羥考酮緩釋片組患者在改用羥考酮納洛酮緩釋片治療后腸功能和便秘情況均得到改善[6-7]。第二項隨機對照試驗研究對象包括需要大劑量阿片類藥物治療的癌癥相關患者。與羥考酮緩釋片比較，羥考酮納洛酮緩釋片的日劑量達160/80 mg 時可提供有效鎮痛。亞組分析表明，與100 ～120 mg/d 比較，服用140 ～160 mg/d的患者疼痛緩解更大，表明在這些劑量下沒有鎮痛上限效應[8]。見圖2。

圖2 羥考酮納洛酮緩釋片和羥考酮緩釋片治療組BFI 和BPI-SF 得分圖

Schutter 等[4]的研究共招募了7836 例不同病因（癌癥和非癌癥）引起的長期慢性疼痛患者。經過4 周的羥考酮納洛酮緩釋片治療，患者最強烈的疼痛指數平均下降了2.9 分，腸道功能顯著改善，BFI 值顯著降低，患者便秘率從第一次就診時的71.0%降至最后一次就診時的34.1%（P＜ 0.001）。并且患者接受治療后，包括眩暈、便秘、腹部疼痛與頭暈在內的胃腸道相關不良反應的頻次與嚴重程度均顯著下降。80%以上的患者報道療效和耐受性良好或非常好。而且癌痛患者亞組（n=1178）分析結果顯示其對于重度癌痛患者仍可提供有效的鎮痛作用[9]。

羥考酮納洛酮緩釋片治療肝硬化轉移性肝細胞癌患者的疼痛研究中，75%的患者疼痛指數顯著下降，耐受性良好且治療過程中無肝性腦病發作[10]。與普瑞巴林或巴噴丁聯合用藥研究顯示，對于化療誘發的周圍神經病變相關疼痛，添加羥考酮納洛酮緩釋片可提供額外的疼痛緩解并在一定程度上控制患者的神經病理性癥狀[11]。

3.2 慢性非惡性疼痛

3.2.1 腰痛 基于德國疼痛登記處的真實世界數據的觀察性研究，證實羥考酮納洛酮緩釋片對慢性、中重度腰痛的療效。453 例患者被隨機分為羥考酮納洛酮緩釋片、羥考酮和嗎啡組。研究結束時，羥考酮納洛酮緩釋片組到達主要終點的患者明顯多于羥考酮和嗎啡組（22.2%vs.9.3%vs.6.3%，P＜ 0.001）。從患者的疼痛強度、功能障礙和生活質量的改善≥50%情況來看，羥考酮納洛酮緩釋片組也明顯更優。治療期間，有86.8%的羥考酮納洛酮緩釋片患者BFI 評分保持正常，而羥考酮組和嗎啡組分別為63.6%和53.8%。與羥考酮和嗎啡組比較，羥考酮納洛酮緩釋片的鎮痛效果和耐受性明顯更好，OIC 風險更低[12]。在總體人群中（n=901），羥考酮納洛酮緩釋片在改善中重度下腰痛患者的健康狀況和生活質量方面也顯著高于羥考酮和嗎啡組[13]。

另一項雙盲研究中（n=463），羥考酮納洛酮緩釋片組患者24 小時平均疼痛值（P=0.0396）、BPI-SF 疼痛評分（P=0.0158）、羥考酮片攝入頻率（P=0.0004）和BPI-SF 睡眠干擾評分（P=0.0030）均顯著性低于安慰劑組，且與羥考酮緩釋片相當[14]。隨后的擴展研究證實了其對中重度慢性下腰痛患者長達12 個月的長期療效、耐受性和安全性[15]。

3.2.2 神經性疼痛 目前關于神經性疼痛藥物治療的指南推薦強阿片類藥物作為非癌癥神經性疼痛的二線/三線治療藥物。

一項為期2 個月的大型回顧性研究納入了1051 例不同病因引起的慢性疼痛患者，其中61.7%是神經性疼痛。共1012 例完成治療，結果顯示使用羥考酮納洛酮緩釋片后，患者的疼痛強度評分較基線值顯著降低。研究期間患者對撲熱息痛的搶救需求明顯減少，而且便秘的情況明顯改善（BFI 值顯著降低；重度便秘患者數由722 例減為105 例）。84.0%的患者認為疼痛的整體變化為有所改善或明顯改善。未接受過阿片類藥物和已接受過阿片類藥物治療，以及不同年齡層次之間的整體療效相似[16]。

3.2.3 老年患者的慢性、中重度疼痛 Lazzari 等[5]開展了一項回顧性研究，研究對象為75 歲及以上、未使用過阿片類藥物且伴有中重度慢性疼痛和便秘的患者（n=186）。羥考酮納洛酮緩釋片的初始服用劑量為（11.3±3.5） mg，隨后幾周劑量逐漸增加至（21.5±9.7） mg。經60 d 的治療，患者的疼痛強度降低66.7%，腸功能指數顯著降低，瀉藥的使用減少，耐受性良好。研究表明低劑量羥考酮納洛酮緩釋片對于初服阿片類藥物的老年患者的中重度慢性疼痛是一個有效選擇。另一項開放標簽的前瞻性研究也證明了這一結論[17]。Petro 等[18]發表了一篇關于低劑量口服羥考酮納洛酮緩釋片治療認知障礙老年患者慢性疼痛的療效和耐受性初步研究報道。研究對象為療養院和阿爾茨海默病中心招募的53 例有認知障礙和中重度肌肉骨骼疼痛的老年患者（平均年齡83 歲），研究報道了羥考酮納洛酮緩釋片的鎮痛效果和患者的日常功能，還觀察到癡呆相關癥狀的顯著改善。

3.2.4 緩瀉藥難治的慢性、中重度疼痛 一項關于羥考酮納洛酮緩釋片治療慢性中重度疼痛的隨機對照試驗研究了75 例阿片類鎮痛藥相關性便秘（opioid-induced constipation，OIC）患者（這些患者之前至少接受了兩類瀉藥但未獲得的滿意治療）治療期間瀉藥的使用和安全性。雙盲期治療后，這些患者的BFI 評分平均降低21.2 分，共43.1%的患者在第15 天時BFI 評分降到正常范圍內[19]。

3.2.5 多種病因的慢性疼痛 研究表明羥考酮納洛酮緩釋片對于中重度非惡性肌肉骨骼疼痛患者和中重度脊髓疾病相關的疼痛患者（對弱阿片類藥物和非甾體類抗炎藥的鎮痛效果不滿意）也具有明顯的鎮痛效果并且對患者的生活質量有所改善[20-21]。

3.3 術后疼痛

在術后疼痛控制中羥考酮納洛酮緩釋片也表現出良好的效果。Kuusniemi 等[22]對術后疼痛患者進行了3 項研究：第1 項（n=137）對照研究表明羥考酮納洛酮緩釋片和羥考酮緩釋片對膝關節置換術術后疼痛患者的鎮痛效果相似；第2 項非介入開放標簽研究（n=43）則表明與其他阿片類藥物相比，羥考酮納洛酮緩釋片的療效和耐受性更強，而且治療期間使用的瀉藥更少；最后，頸椎術后和骨科關節術后患者從其他阿片類藥物切換到羥考酮納洛酮緩釋片治療后，患者的腸功能和排尿顯著改善。對于全膝關節置換術和腹腔鏡/剖腹子宮切除術后疼痛，羥考酮納洛酮緩釋片同樣表現出顯著的即刻鎮痛效果[23-24]。

4 結語

以上綜述的臨床試驗和觀察性研究數據均證實，羥考酮納洛酮緩釋片不僅具有與羥考酮單方制劑、嗎啡或其他阿片類藥物鎮痛效果相當，為癌痛、腰痛、神經性疼痛、肌肉骨骼疼痛和術后疼痛等病因引起的中重度疼痛患者提供有效鎮痛治療，而且可顯著改善患者的腸道功能紊亂狀況。羥考酮納洛酮緩釋片的多種規格也可以滿足臨床醫生調整患者用藥劑量的需求。

盡管羥考酮納洛酮緩釋片對多種病因引起的中重度疼痛的研究得到了臨床醫生的認可，但仍有諸如帕金森病等引起的重度疼痛的使用缺乏理論依據[25]，對其產生作用的機制等尚需進一步研究，以證實其合理性，我們期待后續會有更深入的研究。