PD-1抑制劑聯合化療治療復發膀胱小細胞癌1例報告并文獻復習

張又紅 王桂華

1.湖南中醫藥大學研究生院，湖南長沙 410000；2.長沙市中心醫院腫瘤科，湖南長沙 410000

原發性膀胱小細胞癌（small cell carcinoma of the bladder，SCCB）是一種起源于尿路上皮的惡性神經內分泌腫瘤，臨床上罕見[1]，目前治療方案暫未明確。近年來化療聯合免疫治療在膀胱尿路上皮癌（urothelial carcinoma，UC）中取得不錯進展，然而，其在治療SCCB 方面，少有報道。長沙市中心醫院于2021 年收治1 例SCCB 患者，在局部治療過程中出現膀胱外轉移，隨后使用了化療聯合免疫治療。現報道如下。

1 病例資料

患者男性，57 歲，因“無痛性肉眼血尿4 月余，加重5 天”入院。入院查體無明顯陽性體征，行尿常規示白細胞1 ～3/HP，紅細胞50 ～75/HP，隱血陽性；腹部計算機斷層掃描（computed tomography，CT）平掃+增強：膀胱占位病變（圖1），于2021 年10 月19 日行經尿道膀胱腫瘤電切術（transurethral resection of bladder tumor，TURBT），病理活檢（圖2）及免疫組化（圖3）確診為混合型高級別浸潤性尿路上皮癌-小細胞神經內分泌癌，CK7（+），34βE12（+），CD56（+），嗜鉻素A（chromograninA，CgA）（-），突觸素（synaptophysin，Syn）（+），P53（+），Ki67（80%），cT3bN0M0。予以吉西他濱（江蘇豪森藥業，國藥準字 H20030105，規格：0.2 g/ 支）2.0 g/次膀胱內化療（術后即刻、術后2 個月內1 次/周，2 個月后1 次/月）+術后輔助放療。術后5 個月，患者訴胸痛不適，未見咳嗽咳痰、胸悶、咯血、痰中帶血等。復查胸部CT，見雙上肺新發實性結節（圖4A、圖4C），左側第5 肋頭新發骨質破壞伴軟組織腫塊（圖5A），考慮轉移，患者局部行肋骨立體定向放療（40 Gy/10次），全身行GC 方案靜脈化療[吉西他濱1.8 g 第1、8 天+順鉑（齊魯制藥，國藥準字 H37021358，規格：10 mg/ 支）120 mg 第1 天]，于第2 周期加用替雷利珠單抗（Tislelizumab，百濟神州，國藥準字S20190045，規格：10 ml ∶100 mg）200 mg 免疫治療，患者因出現Ⅳ度骨髓抑制（白細胞0.42×109/L），第3 周期時未足量完成吉西他濱治療。1 個月過后，患者復查CT 發現，患者肺部原轉移灶消退（圖4B、圖4D）、肋旁軟組織腫塊明顯縮小（圖5B），但該肋后段出現病理骨折（圖5B），左下葉新發轉移（圖4E），患者出現進展且難以耐受原治療方案，換用EP 方案治療[順鉑45 mg 第1 ～3 天+依托泊苷50 mg（日本化藥株式會社，注冊證號 H20160613，規格：25 mg×40 粒/ 盒）連服21 天+Tislelizumab 200 mg 第1 天]。第2 周期化療時，患者肺部左下葉病灶消失（圖4F），肋骨頭骨折處骨痂形成，其旁軟組織腫塊進一步縮小（圖5C）。4 周期化療結束后，采用實體腫瘤療效評估標準1.1（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST1.1）進行評估，根據RECIST 最新標準，原轉移灶達到部分緩解（partial response，PR）（圖5D），未見明顯進展。隨后予以Tislelizumab 200 mg 免疫維持治療，截至2023 年4 月，患者仍病情穩定。上述全身化療和免疫治療21 d 為1 個療程。因治療或預防骨髓抑制，放化療過程中均酌情使用地榆升白片（成都地奧，國藥準字 Z20026497，規格：0.1 g×40 片/盒）、人粒細胞刺激因子（齊魯制藥，國藥準字S19990049，規格：100 μg/支）、聚乙二醇重組人粒細胞刺激因子（齊魯制藥，國藥準字 S20150013，規格：1 mg ∶3 mg×1 支）升白藥物升高白細胞。

圖1 腹部CT（膀胱內不規則軟組織密度影，較大者約50 mm×33 mm，周圍脂肪間隙模糊）

圖2 膀胱癌病理常規

圖3 CK7（+）、34βE12（+）提示上皮腫瘤，CD56（+）、Syn提示小細胞神經內分泌腫瘤，P53、Ki67（+）（免疫組化100×）

圖4 胸部CT

圖5 胸部CT

2 討論

膀胱癌是泌尿系統最常見的惡性腫瘤，位居全球惡性腫瘤第十位[2]。小細胞癌（small cell carcinoma，SCC）多發于肺，泌尿生殖道少見，SCCB 好發于老年男性，男女比例為2.33 ∶1，中位患病年齡為72.5 歲，吸煙是該病發病的主要危險因素[3]。與大部分相關報道相比，該病例發病年齡較早。

在病理類型上，膀胱小細胞癌通常表現為混合型（40%～70%），混雜成分以尿路上皮癌多見（57%）[4]，此外還有腺癌、鱗癌等。目前SCCB 的發病機制尚未明確，主要有以下三種假說：①膀胱組織中神經內分泌細胞的惡變；②高分化尿路上皮細胞的化生；③多潛能尿路上皮干細胞特定轉化，這解釋了SCCB 表達不同細胞標志物且常與其他類型惡性腫瘤并存的現象。

SCCB 目前無標準的治療方案，因其與小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）相似的病理特征，目前治療主要參考于SCLC 指南和回顧性研究[5]。局限期SCCB 患者，可在行同步放化療或在行新輔助治療后行根治手術治療；而廣泛期SCCB 患者，則可行單獨化療[6]。對于保留膀胱意愿強烈，可考慮接受TURBT 術，并術后予以膀胱內化療+輔助放療等治療手段以提高局部控制率。SCCB 具有浸潤性強、惡性度高、多有微轉移等特性，單純手術等局部治療并不能阻止腫瘤發展，多需全身輔助化療[7-8]。Mackey 等[9]發現以鉑類為基礎的化療是影響患者預后的獨立因素。然而使用含鉑方案化療，轉移性SCCB 的中位總生存期也僅為7.6 個月[10]。程序性死亡受體（programmed cell death-1，PD-1）在許多免疫細胞表面表達，PD-1與程序性死亡受體配體1（programmed deathligand 1，PD-L1）結合，可以抑制T 細胞對癌癥的免疫應答。Tislelizumab 是一種新型人源化單抗PD-1 抑制劑。GC 方案化療聯合Tislelizumab 相較于單純GC 化療治療局部晚期或者轉移性膀胱癌，具有更好的療效[11]。Tislelizumab 用于既往含鉑治療的轉移性膀胱癌可在臨床獲益并安全性可控[12]。化療聯合Tislelizumab 可作為混合病理變異的SCCB 患者的有效治療選擇。與小細胞肺癌類似，EP 方案主要用于局限期或廣泛期SCCB 治療方案[13]。有研究[14]報道，Tislelizumab 聯合EP 化療作為全身療法相比于單純化療治療廣泛期SLCL更有效，也有研究表明Tislelizumab 在食管癌等常見進展期實體腫瘤中取得不錯療效，但在SCC 尤其是SCCB 中鮮有報道。因此，本病例可能為復發性SCCB 使用化療聯合免疫治療時提供一種新的思路。

SCCB 預后非常差，5 年平均生存率為19%[15]。有文獻指出純SCCB 和混合SCCB 均以p53 過表達和高PD-L1 表型為特征[16]，盡管p53、PD-L1 是膀胱上皮癌的預后指標，但在SCCB 中無預測價值[17-19]。相關研究表明混合型SCCB 預后更好[20]。Choong 等[8]發現相較于Ⅱ期，Ⅲ、Ⅳ期SCCB 患者預后明顯更差，5 年存活率只有15.4%和10.5%。總體來說，由于SCCB 病例較少，目前對于其預后因素仍需進一步探究。

綜上所述，SCCB 臨床罕見，目前尚無標準的治療方案。本病例行局部治療后出現遠處轉移，使用化療聯合替雷利珠單抗療效顯著。對于極易發生復發和轉移的SCCB，該方案可能是一種有用的治療的選擇。然而，還需相關研究來評估這種治療方案在人群水平上的有效性和安全性，并建立更多的SCCB 治療策略。