基于數(shù)據(jù)挖掘的矮小癥用藥規(guī)律及文獻(xiàn)可視化分析

黃櫟穎, 王詩(shī)琪, 潘賜明, 戴 凱, 呂 卓, 陳文慧

(1云南中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院, 昆明 650500; 2安徽農(nóng)業(yè)大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院, 合肥 230036; 3鎮(zhèn)雄縣中醫(yī)院兒科, 云南 昭通 657200)

矮小癥是指?jìng)€(gè)體身高低于在相似生活條件下,同年齡、性別和種族的其他個(gè)體平均身高的2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差(-2SD,標(biāo)準(zhǔn)線稱SD)[1],或低于第3百分位數(shù)(-1.88SD)[2]的一類以身材矮小為主要特征的疾病。中醫(yī)古籍中沒(méi)有矮小癥這一病名和相關(guān)專論,根據(jù)其低于正常同齡人平均身高的臨床表現(xiàn),矮小癥可歸于侏儒、五遲[3]等生長(zhǎng)發(fā)育障礙病癥。中醫(yī)學(xué)多將其責(zé)于先天稟賦不足、后天失于調(diào)養(yǎng)。研究表明,中醫(yī)藥對(duì)矮小癥患者有積極的治療作用[4-6]。本研究運(yùn)用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù),系統(tǒng)分析中醫(yī)藥治療矮小癥醫(yī)案,歸納患者舌脈分布和疾病證型證素等信息,探討用藥規(guī)律。同時(shí),聯(lián)合文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)對(duì)矮小癥研究熱點(diǎn)進(jìn)行可視化分析,旨在為研究中醫(yī)辨證治療矮小癥提供借鑒。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

1.1.1 數(shù)據(jù)挖掘 用ft=矮小癥 or 侏儒 or 五遲+中醫(yī) or 中藥 or 臨床or 醫(yī)案 or 經(jīng)驗(yàn),在中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普數(shù)據(jù)庫(kù)檢索文獻(xiàn)。檢索年限為數(shù)據(jù)庫(kù)建立起,至2023年4月,收集臨床上治療矮小癥的中醫(yī)醫(yī)案。

1.1.2 文獻(xiàn)可視化分析 以矮小癥為關(guān)鍵詞檢索1933-2023年發(fā)表于上述文獻(xiàn)庫(kù)的文獻(xiàn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn):(1)文獻(xiàn)類型為中醫(yī)藥治療的臨床醫(yī)案、名醫(yī)經(jīng)驗(yàn)、針對(duì)人的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn);(2)研究對(duì)象年齡、性別、國(guó)籍、種族等不限,且被明確診斷為矮小癥;(3)僅內(nèi)服中藥治療,并有具體處方用藥;(4)明確報(bào)道療效明顯;(5)能夠獲取全文,且處方信息完整的文獻(xiàn)。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)以綜述、機(jī)制研究或動(dòng)物實(shí)驗(yàn)為主要內(nèi)容的文獻(xiàn);(2)其他疾病合并矮小癥;③重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)只收入1篇。

1.3 數(shù)據(jù)規(guī)范2位采集人員分別使用統(tǒng)一規(guī)范的采集表提取醫(yī)案中患者的舌脈象,證型證素和治療用藥等信息,對(duì)錄入Excel 2016的信息進(jìn)行二次逐項(xiàng)核對(duì),確保錄入信息與原始資料一致。對(duì)不能實(shí)現(xiàn)自動(dòng)標(biāo)準(zhǔn)化的數(shù)據(jù),手動(dòng)替換成標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù),如山萸肉和酒萸肉統(tǒng)一為山茱萸。同一中藥,不同炮制方法,性味有較大差異者分別錄入,如生地黃、熟地黃等。同一中藥的性味、歸經(jīng)和功效參照《中華人民共和國(guó)藥典》[7]與《中藥學(xué)》[8]進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

1.4.1 數(shù)據(jù)挖掘 使用古今醫(yī)案云平臺(tái)(V2.2.3)數(shù)據(jù)挖掘功能模塊分析納入數(shù)據(jù),以頻次分析為顯性規(guī)律分析。應(yīng)用k均值聚類算法功能,k=7;核心中藥復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析設(shè)置權(quán)重>15,分析藥物組合的分類與關(guān)聯(lián)性[9],核心藥物配伍組合的權(quán)重即藥物同時(shí)配伍應(yīng)用的強(qiáng)度[10]。

1.4.2 文獻(xiàn)可視化分析 應(yīng)用CiteSpace可視化處理矮小癥文獻(xiàn),包括年發(fā)文量趨勢(shì)、關(guān)鍵詞共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)分析和聚類分析。聚類分析采用Log-likelihood rate(LLR)算法。在共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)圖中,節(jié)點(diǎn)代表關(guān)鍵詞,節(jié)點(diǎn)大小表示關(guān)鍵詞出現(xiàn)頻次[11]。設(shè)置聚類模塊值Q>0.3,S>0.5,聚類結(jié)果可信度較高[12]。聚類圖譜中每個(gè)色塊為一個(gè)聚類區(qū)域,聚類號(hào)越小,表明該聚類中的關(guān)鍵詞越多[11]。檢測(cè)頻率變化率高、增長(zhǎng)速度快的“突發(fā)性關(guān)鍵詞”[13],可視化影響力強(qiáng)度[14]。

2 結(jié)果

2.1 數(shù)據(jù)挖掘

2.1.1 舌脈分布 研究納入58篇文獻(xiàn)中共58位患者和58則醫(yī)案。患者舌質(zhì)淡、紅分別占51.72%和36.21%;苔以白(37.93%)、薄(34.48%)多見;脈以細(xì)為主(48.28%)。見表1。

表1 矮小癥舌脈分布表

2.1.2 證型與證素分布 矮小癥證型總頻次58次,脾腎氣虛證出現(xiàn)12次、腎不納氣證3次、脾腎陰虛證2次。病性和病位證素的總頻次分別為42次和26次。虛、陽(yáng)虛和氣虛累計(jì)21次,共占病性證素的77.78%。病位多在腎(18次,66.67%)和脾(16次,59.26%)。見表2。

表2 中醫(yī)證素分布表

2.1.3 中藥頻次和功效分布 共納處方58首,中藥158味,累計(jì)頻次831次。其中,高頻藥物(頻次>20次)8味,累計(jì)頻次244次;中頻藥物(10次≤頻次≤20次)17味,累計(jì)頻次229次;低頻藥物(1次≤頻次<10次)5味,累積頻次43次。前5味核心藥物共占使用中藥的21.5%。中藥功效總頻次為2 096次,以生津益肺(68次)、補(bǔ)益肝腎(66次)和理氣健脾(63次)為主。見表3。

表3 治療矮小癥核心藥物分布(前30味)

2.1.4 氣味歸經(jīng)分布 158味中藥的中藥藥性、藥味和歸經(jīng)總頻次分別為704、1 099和1 695次。主要使用入脾經(jīng)(50%)和腎經(jīng)(36%)的平性(300次)和溫性藥(208次)、甘味(491次)和苦味藥(189次)。見圖1。

圖1 矮小癥中藥氣味歸經(jīng)雷達(dá)圖

2.1.5 矮小癥核心中藥K-Means聚類分析30味核心中藥聚為7類:(1)雞內(nèi)金,甘草,白術(shù);(2)炒白術(shù),牛膝,黃芪,太子參;(3)黨參,木香,砂仁,炒麥芽,炒山楂;(4)生地黃,牡丹皮,澤瀉,山茱萸,熟地黃;(5)炒蒼術(shù),黃精,杜仲,菟絲子,枸杞子;(6)陳皮,山藥,茯苓;(7)三七,龜板,白芍,當(dāng)歸,炙甘草。

2.1.6 核心中藥復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析 山藥、茯苓、陳皮和太子參是處方的核心藥物。其中,山藥和茯苓的配伍權(quán)重最高。見圖2。

圖2 矮小癥核心藥物復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析圖

2.2 文獻(xiàn)可視化分析

2.2.1 矮小癥知網(wǎng)年發(fā)文量與總體趨勢(shì)分析 共檢索到1239篇矮小癥相關(guān)文獻(xiàn),去除重復(fù)文獻(xiàn)后最終納入1 211篇。1993一2023年矮小癥發(fā)文量整體呈上升趨勢(shì),自2016年開始發(fā)文量快速增加。見圖3。

圖3 1993-2023年發(fā)表的矮小癥相關(guān)文獻(xiàn)數(shù)量變化

2.2.2 矮小癥關(guān)鍵詞可視化分析 矮小癥相關(guān)文獻(xiàn)關(guān)鍵詞共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)圖中共有463個(gè)節(jié)點(diǎn)和682條連線,密度值為0.006 4。矮小癥、生長(zhǎng)激素、兒童3個(gè)節(jié)點(diǎn)中心性最大,與其他節(jié)點(diǎn)關(guān)系密切。見圖4。

圖4 矮小癥相關(guān)文獻(xiàn)關(guān)鍵詞共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)

2.2.3 關(guān)鍵詞聚類可視化分析 關(guān)鍵詞共被聚類為25類,前5位標(biāo)志性關(guān)鍵詞為矮小癥、生長(zhǎng)激素、胰島素、兒童、矮小兒童,見圖5。以矮小癥、生長(zhǎng)激素為關(guān)鍵詞的可視化分析,見圖6。

圖5 矮小癥相關(guān)文獻(xiàn)關(guān)鍵詞聚類圖譜

圖6 矮小癥相關(guān)文獻(xiàn)的時(shí)間線圖譜

2.2.4 矮小癥關(guān)鍵詞突顯 矮小癥相關(guān)文獻(xiàn)中突顯時(shí)間持續(xù)5年及以上的關(guān)鍵詞有侏儒癥、心理性、護(hù)理、左旋多巴、骨齡、生長(zhǎng)速率、骨代謝和生長(zhǎng)發(fā)育。持續(xù)時(shí)間最長(zhǎng)的是侏儒癥,共持續(xù)19年。突現(xiàn)強(qiáng)度最大的為骨代謝,強(qiáng)度為5.86,且延續(xù)至今。從開始出現(xiàn)一直持續(xù)到現(xiàn)在的關(guān)鍵詞有骨代謝、生長(zhǎng)發(fā)育、骨密度、維生素D和體格發(fā)育。見表4。

表4 矮小癥相關(guān)文獻(xiàn)關(guān)鍵詞突顯分析表

3 討論

矮小癥是以身材矮小為主癥的疾病,臨床上患者多有生長(zhǎng)速率減慢、骨成熟延遲[15]和代謝異常[16]等表現(xiàn)。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為矮小癥的發(fā)病涉及內(nèi)分泌代謝異常、遺傳性矮身材、營(yíng)養(yǎng)不良、精神心理障礙等原因,其中生長(zhǎng)激素缺乏和特發(fā)性矮小位居病因的前兩位[17]。目前學(xué)者多將矮小癥納入侏儒、五遲等范疇[18]。

3.1 數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果分析

3.1.1 患者舌脈分析 本研究顯示,舌淡,苔薄白膩,脈細(xì)是矮小癥患者最常見的舌脈證候。綜合舌脈象分析,臨床上患者多因先天不足而致腎虛;或因后天失養(yǎng)而致脾虛;或肝陰受損,虛火內(nèi)積,耗傷腎陰腎陽(yáng);亦或因肝木郁滯乘脾,影響脾胃運(yùn)化功能,最終影響患者生長(zhǎng)發(fā)育而發(fā)為矮小癥。

3.1.2 患者證型與證素分析 本研究顯示,矮小癥患者多屬脾腎氣虛證。病位多在腎、脾、肝,病性多為虛和氣郁。一方面,腎封藏先天之精。腎精可化為推動(dòng)人生長(zhǎng)發(fā)育的腎氣,腎精虧則腎氣衰,骨髓化源不足,骨弱體衰[19],發(fā)為矮小。另一方面,脾主運(yùn)化水谷精微,化生氣血,為后天之本。若脾胃受損,脾氣運(yùn)化功能失常,則氣血生化不足,機(jī)體失于濡養(yǎng),導(dǎo)致生長(zhǎng)發(fā)育遲緩。此外,腎亦藏后天之精,脾腎存在先天溫養(yǎng)后天,后天補(bǔ)養(yǎng)先天的辨證關(guān)系。若腎虛不足,水不涵木,則肝失疏泄,氣機(jī)郁滯,脾氣因而運(yùn)化失職,影響精微物質(zhì)的生成和輸布。肝藏血調(diào)血,以濡養(yǎng)筋骨,若肝藏血失職,則筋骨失養(yǎng),也可致身材矮小。

3.1.3 核心中藥功效及性味歸經(jīng)分析 本研究顯示,使用頻次前10的中藥為茯苓、山藥、陳皮、太子參、熟地黃、黃芪、牛膝、炒白術(shù)、山茱萸和炒山楂。國(guó)醫(yī)大師方和謙曾以益氣健脾之四君子湯為基礎(chǔ),加減上述中藥,以補(bǔ)氣培元,治療脾腎兩虛。現(xiàn)代研究表明,熟地、山藥、山茱萸合用可有效減輕氧化應(yīng)激,防治腎纖維化,發(fā)揮保護(hù)腎臟功能的作用[21]。牛膝補(bǔ)肝腎而強(qiáng)筋骨,白術(shù)、牛膝、熟地可共奏補(bǔ)脾益腎、養(yǎng)肺利水之效。治療核心藥物主要有生津益肺,補(bǔ)益肝腎和理氣健脾之功,符合矮小癥脾腎不足為本,土不生金,累及于肺為標(biāo)的病機(jī)關(guān)鍵。

中藥以藥性平溫,藥味甘苦辛為主。溫性藥可溫脾陽(yáng)而散精、助腎陽(yáng)而益火、行肝氣而解郁。甘屬土味,與脾相配,有助脾運(yùn)化、滋養(yǎng)補(bǔ)虛、扶助正氣的作用[20]。苦味藥可泄火存陰,用以治療肝腎陰虛內(nèi)熱之證,又能燥中焦之濕,以健脾助運(yùn)。辛味藥具有發(fā)散行氣、健胃化濕的功效。此外,作用于脾經(jīng)的藥物最多,并與腎、肺、肝經(jīng)關(guān)系密切。明代萬(wàn)全根據(jù)錢乙的五臟虛實(shí)證治理論提出“肝常有余,脾常不足;腎常虛;心常有余,肺常不足”的小兒生理特點(diǎn)。小兒因形氣未充,脾胃嬌嫩,且“口腹是貪”,乳食不知自節(jié),擇食不辨優(yōu)劣導(dǎo)致脾胃負(fù)擔(dān)過(guò)重而脾運(yùn)失健。“脾常不足”則氣血虧虛不能濡養(yǎng)形體,生長(zhǎng)發(fā)育緩慢。“腎常虛”指小兒腎中精氣尚未旺盛,骨氣未成,預(yù)示小兒病理上容易出現(xiàn)五遲五軟等因腎精不足而發(fā)育遲緩的病癥。因此臨床多用入脾腎經(jīng)之中藥治療矮小癥,以健脾益腎為基本治則,側(cè)重治脾,用甘補(bǔ)脾,苦而燥脾,辛以瀉脾[21]。

3.1.4 核心中藥配伍分析 K-Means聚類分析中第一類藥為:雞內(nèi)金、甘草、白術(shù)。雞內(nèi)金與白術(shù)一補(bǔ)一消卻不壅滯,以達(dá)“健脾胃以消飲食”。第二類:炒白術(shù)、黃芪、太子參健脾補(bǔ)肺,加牛膝以助一身元?dú)狻Ｋ乃幧杏薪?以健脾補(bǔ)腎精,益氣促生長(zhǎng)。第三類:黨參,砂仁,炒麥芽,炒山楂,健脾運(yùn)而不燥,滋胃陰而不濕,健脾益肺的同時(shí)還可養(yǎng)血生津。配以木香健脾行氣,使補(bǔ)而不滯,補(bǔ)中有通,通中有補(bǔ)[22]。以上前三類藥物的主要功效為健脾益氣,可見在治療矮小癥上重視患者后天脾損,強(qiáng)調(diào)顧護(hù)脾胃以化生水谷。

復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析圖直觀地展示了治療的核心藥物組合是山藥、茯苓、陳皮和太子參,體現(xiàn)中醫(yī)從脾腎論治矮小癥的診療思路。四藥合用益氣健脾,溫補(bǔ)腎陽(yáng),通過(guò)補(bǔ)養(yǎng)后天脾土以滋先天腎精,先后天同補(bǔ),來(lái)促進(jìn)精微物質(zhì)的生成和輸布,滋養(yǎng)臟腑,促進(jìn)患者骨骼的生長(zhǎng)發(fā)育[23]。

3.2 文獻(xiàn)可視化結(jié)果分析

3.2.1 矮小癥研究文獻(xiàn)發(fā)展變化分析 本研究顯示最終納入矮小癥1 211篇。1993一2023年矮小癥發(fā)文量整體呈上升趨勢(shì),自2016年開始發(fā)文量快速增加。分析原因主要與人們生活水平的提高和對(duì)提升生命質(zhì)量的關(guān)注密不可分,視野逐漸轉(zhuǎn)向研究經(jīng)濟(jì)且更安全性更高的中醫(yī)或中西醫(yī)結(jié)合方法治療矮小癥。

3.2.2 矮小癥研究關(guān)鍵詞發(fā)展變化分析 本研究顯示,年份距今最近的一類矮小癥研究為#24,表明兒童矮小癥的發(fā)病機(jī)理和代謝組學(xué)是近年的研究重點(diǎn)。研究初期學(xué)者認(rèn)為矮小癥與侏儒癥的病因病機(jī)相似,側(cè)重于研究生長(zhǎng)激素與胰島素對(duì)矮小兒童的臨床治療效果。但近年來(lái),骨代謝、生長(zhǎng)發(fā)育、骨密度和體格發(fā)育等影響的機(jī)制研究成為矮小癥領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。

綜上所述,矮小癥以先天腎精不足,后天脾虛失養(yǎng)為主要病機(jī),臨床上多見脾腎氣虛證,故以健脾補(bǔ)腎為主要治法。運(yùn)用茯苓、山藥、陳皮、太子參等中藥健脾滲濕,補(bǔ)肺益氣;運(yùn)用熟地、牛膝等滋陰補(bǔ)腎,益精填髓。提高矮小癥患者的生長(zhǎng)速度骨代謝、生長(zhǎng)發(fā)育、骨密度和體格發(fā)育等方向是矮小癥的研究熱點(diǎn)。以上述關(guān)鍵詞為切入點(diǎn),探索中醫(yī)藥治療矮小癥的相關(guān)機(jī)制,或許是未來(lái)研究的新思路和方向。