血清NTX聯合P1NP對乳腺癌患者骨轉移的診斷價值

王松齡, 冒衛華, 石曉紅, 陶佳慧

(南通市如皋中醫院甲乳外科, 江蘇 南通 226500)

骨轉移是乳腺癌術后常見的腫瘤遠處轉移標志之一,提示乳腺癌患者病情進展,嚴重威脅患者的生命安全。骨痛或骨相關事件(Skeletal-related events,SREs)作為乳腺癌骨轉移的典型癥狀,部分患者確診時病情已然惡化,治療難度增加且預后較差[1-2]。因此完善乳腺癌患者骨轉移的早期診斷篩查更有助于改善患者預后,延長總生存期。相關研究表明[3],骨代謝標志物作為骨損害的客觀指標,在乳腺癌骨轉移的研究中意義重大。Ⅰ型膠原吡啶交聯氨基末端肽(N-terminal telopeptide of type Ⅰ collagen,NTX)和Ⅰ型膠原氨基端延長肽(Procollagen type Ⅰ N-terminal propeptide,P1NP)是骨代謝過程中的重要基質蛋白產物,可及時反映骨重塑狀態[4-5]。張維等[6]研究證實血清NTX表達水平升高是乳腺癌患者發生骨轉移的獨立危險因素。李玲等[7]研究發現肺癌骨轉移患者的血清P1NP表達水平明顯降低。但目前關于血清NTX聯合P1NP診斷乳腺癌患者骨轉移的研究報道較少,二者聯合對提高乳腺癌骨轉移的檢出準確率尚待證實。本研究選取72例乳腺癌骨轉移患者進行研究,旨在分析血清NTX聯合P1NP對乳腺癌患者骨轉移的診斷價值。

1 對象與方法

1.1 研究對象選擇2018年3月至2023年1月南通市如皋中醫院確診的女性乳腺癌骨轉移患者72例(骨轉移組)和乳腺癌未骨轉移患者72例(乳腺癌組),選擇本院同期健康體檢女性72例(健康組)。納入標準:臨床表現及影像學診斷符合《乳腺癌骨轉移臨床診療專家共識》[8]中乳腺癌骨轉移的診斷標準;年齡>18歲;首診骨轉移;病理分期Ⅳ期,預計生存期>6個月;意識清晰,檢查、治療依從性良好;患者家屬簽訂知情同意書。排除標準:合并其他惡性腫瘤;入組前1個月內服用鈣劑、激素類或抗溶骨藥物;骨折、骨裂等實質性損傷;自身骨質退變、骨代謝疾病;哺乳期或妊娠期;肝、腎指標檢查異常;骨骼畸形。骨轉移組年齡36～61歲,平均年齡(49.03±3.29)歲,其中胸椎轉移29例、腰椎轉移11例、骨盆轉移22例、肋骨轉移9例、脊柱轉移1例。乳腺癌組年齡39～64歲,平均年齡(49.15±3.67)歲,健康組年齡37～60歲,平均年齡(48.41±3.76)歲,與骨轉移組的年齡比較差異無統計學意義(P>0.05)。本研究通過南通市如皋中醫院醫學倫理委員會審批(審批號:rgzyLL23021)。

1.2 方法

1.2.1 試劑NTX試劑盒購自上海邦景實業有限公司;P1NP試劑盒購自上海科培瑞生物科技有限公司。

1.2.2 骨代謝指標檢測方法 入院次日清晨,采集患者肘靜脈血3 mL,3 000 r/min離心分離10 min(離心參數:半徑=13.5 cm),取上清,采用酶聯免疫法分別檢測血清NTX、P1NP的表達水平。

2 結果

2.1 各組患者的血清NTX、P1NP水平比較骨轉移組患者的血清NTX及P1NP水平高于乳腺癌組、健康組,乳腺癌組患者的血清NTX及P1NP水平高于健康組(P<0.05)。見表1。

表1 各組患者的血清NTX、P1NP水平比較

2.2 血清NTX聯合P1NP對乳腺癌患者骨轉移的診斷價值分析ROC分析結果顯示,血清NTX、P1NP單一及聯合診斷乳腺癌患者骨轉移的曲線下面積分別為0.794(95%CI:0.717～0.872)、0.789(95%CI:0.712～0.869)、0.875(95%CI:0.810～0.940),血清NTX、P1NP單一診斷乳腺癌患者骨轉移的AUC均低于聯合診斷(Z=3.971、4.025,均P<0.05)。見表2、圖1。

圖1 血清NTX聯合P1NP對乳腺癌患者骨轉移的ROC診斷

表2 血清NTX聯合P1NP對乳腺癌患者骨轉移的診斷價值分析

2.3 血清NTX、P1NP與臨床診斷乳腺癌患者骨轉移的Kappa一致性分析以ROC最佳截斷點為乳腺癌患者發生骨轉移的界值。結果顯示,血清NTX、P1NP單一及聯合診斷乳腺癌患者骨轉移與臨床診斷結果一致性的Kappa值分別為0.597、0.556、0.750(P<0.05)。見表3。

表3 血清NTX與臨床診斷乳腺癌患者骨轉移的Kappa一致性分析

3 討論

乳腺癌骨轉移是腫瘤細胞的增殖、侵襲、轉移及定植過程,當乳腺癌患者原發腫瘤部位的腫瘤細胞增殖活性強化后獲得侵襲特征,突破基底膜逐漸侵入細胞外基質,通過血液、淋巴液等轉運過程,轉移、黏附、滯留、定植于骨組織中,其中部分細胞呈休眠狀態,多數則表現出增殖活性,激活多種炎癥、血管活性相關細胞,最終調控骨轉移的形成[8-11]。有研究報道,乳腺癌骨轉移過程中破骨細胞活性呈倍數增強,且可能是獨立于腫瘤細胞占位的另一種誘導骨痛的病因[12]。基于近些年國內乳腺癌的診療現狀,鮮有針對乳腺癌骨轉移的預防性診斷,多數患者均在表現出明顯的骨痛或SREs事件后入院就診,經有創性病灶活檢、細胞學檢查或組織病理學檢查確診,不僅錯失早期治療時機、增加治療難度,且晚期乳腺癌骨轉移患者往往需忍受常人無法想象的骨痛,生活質量水平嚴重降低[13-14]。因此,篩選高敏性診斷方法提高乳腺癌骨轉移的早期診斷效能以改善患者預后,是近幾年臨床醫學者亟需攻克的重點。

采用X線片、電子計算機斷層掃描、磁共振及全身骨掃描等影像學方法診斷乳腺癌骨轉移,存在微小病變檢出率低、放射性損傷、骨質敏感性低、醫療成本高等弊端,臨床應用較為局限[15-17]。骨代謝血清標志物相對于影像學診斷中確診的形態學改變,能夠更早期地檢測到骨代謝障礙,且相較于臨床診斷,創傷性更低,在乳腺癌骨轉移的診斷中應用前景優越[18]。NTX是骨組織吸收過程中I型膠原吡啶的降解產物,正常生理狀態下,成骨細胞和破骨細胞的動態代謝平衡調控骨骼的重塑,而90%以上的骨中的有機基質為I型膠原蛋白,通過C-末端和N-末端的交聯形成具有螺旋狀穩定結構的I型膠原吡啶蛋白,經降解代謝后形成NTX,釋放入血[19]。P1NP是上述骨代謝過程中I型膠原羧基和氨基端延伸肽鏈酶解后的產物,同樣參與骨代謝過程[20]。因此當腫瘤侵襲至骨組織微環境打破成骨細胞和破骨細胞的平衡時,理論上可檢測到NTX及P1NP表達異常。

本研究結果顯示,骨轉移組、乳腺癌組、健康組患者的血清NTX表達水平依次降低,血清P1NP水平依次降低,提示乳腺癌骨轉移患者的骨代謝過程均被打破,血清NTX及P1NP的表達被激活。崔勇霞等[21]報道,相對于單一乳腺癌患者,骨轉移患者的血清NTX表達水平明顯升高。Zuo等[22]研究發現骨轉移組患者的血清P1NP水平顯著升高。本研究與上述研究結果一致。分析原因可能是腫瘤細胞侵襲骨組織微環境后,成骨細胞激活后可引起成骨性改變,引起P1NP表達水平升高,而激活破骨細胞活性后可引起溶骨性的病理生理改變,提高骨轉運信號的活躍度,間接引起NTX表達水平升高。本研究結果顯示,血清NTX、P1NP單一及聯合診斷乳腺癌患者骨轉移的曲線下面積分別為0.794(95%CI:0.717～0.872)、0.789(95%CI:0.712～0.869)、0.875(95%CI:0.810～0.940),且二者聯合的診斷效能更高,表明血清NTX、P1NP可用于診斷乳腺癌患者骨轉移,且診斷效能良好。Zuo等[22]研究報道,P1NP濃度診斷乳腺癌骨轉移的AUC為0.852,與本研究聯合診斷效能接近。分析原因可能因為患者P1NP表達的個體差異,同時也證明了骨代謝指標在乳腺癌骨轉移中的診斷價值。本研究Kappa一致性分析結果顯示,血清NTX、P1NP單一及聯合診斷乳腺癌患者骨轉移與臨床診斷結果一致性的Kappa值分別為0.597、0.556、0.750,進一步證實了血清NTX、P1NP在乳腺癌骨轉移中的診斷價值。

綜上所述,血清NTX、P1NP在乳腺癌骨轉移中的診斷效能良好,有助于提高骨轉移的早期檢-出率。