辛可寧-方酰胺催化劑的合成及應用

趙梅梅,杜 漠,高艷蓉,唐文強*

(1.陜西國際商貿學院,陜西 西安712046;2.陜西省中藥綠色制造技術協同創新中心,陜西 西安712046)

不對稱催化是合成手性化合物最有效的方法之一[1-2]。其中,設計合成高選擇性、高催化活性的手性有機小分子催化劑在不對稱合成中起到關鍵作用[3-4]。作為一類經典的手性有機小分子催化劑,手性方酰胺具有較強的酸性及氫鍵供體能力[5-6]。近年來,基于各種手性方酰胺類催化劑的設計合成及其在不對稱催化領域的應用備受關注[7-9]。文獻[10-14]報道,金雞納生物堿衍生的手性方酰胺類催化劑在不對稱催化反應中顯示出優異的催化性能及選擇性。辛可寧屬于金雞納生物堿家族的一員,其結構中含有5個手性中心[15]。目前,辛可寧衍生的手性催化劑已廣泛應用于不對稱催化反應體系研究中[16-17]。

作者在前期不對稱催化研究[18]的基礎上,合成一種結構新穎的具有C2對稱結構的辛可寧-方酰胺催化劑(1),并將其應用于催化β-硝基苯乙烯(4)與乙酰丙酮(5)的不對稱 Michael 加成反應,得到3-(2-硝基-1-苯基乙基)戊-2,4-二酮(6)。

1 實驗

1.1 試劑與儀器

方酸二乙酯(3)、β-硝基苯乙烯(4)、乙酰丙酮(5),純度均為99%,上海泰坦科技股份有限公司;9-氨基-(9-脫氧)表辛可寧(2),參照文獻[13]方法合成。

AV400型核磁共振儀,德國布魯克;UGS型質譜儀,美國沃特斯;LC-10AT型高效液相色譜儀(檢測器:SPD-10AVP Plus,紫外可見光檢測),日本SHIMADZU;大賽璐CHIRALPAK AD-H手性柱(250 mm×4.6 mm),大賽璐藥物手性技術有限公司。

1.2 方法

1.2.1 辛可寧-方酰胺催化劑(1)的合成(圖1)

圖1 辛可寧-方酰胺催化劑的合成路線Fig.1 Synthetic route of Cinchonine-squaramide catalyst

將5.9 g(20 mmol)9-氨基-(9-脫氧)表辛可寧(2)溶于二氯甲烷(40 mL)中,加入2.0 g(20 mmol)三乙胺,攪拌下緩慢滴加含1.7 g(10 mmol)方酸二乙酯(3)的二氯甲烷溶液(10 mL),在室溫下反應12 h,體系變為淡黃色混濁液體,減壓抽濾,得到4.6 g淡黃色固體狀辛可寧-方酰胺催化劑(1),收率69%(以方酸二乙酯計)。

1.2.2 催化不對稱Michael加成反應(圖2)

圖2 催化不對稱Michael加成反應Fig.2 Asymmetric Michael addition reaction catalyzed by Cinchonine-squaramide catalyst

將60 mg(0.4 mmol)β-硝基苯乙烯(4)加入到二氯甲烷(5.0 mL)中,加入20 mg(0.03 mmol)辛可寧-方酰胺催化劑(1),攪拌均勻;然后逐滴加入80 mg(0.8 mmol)乙酰丙酮(5),在室溫下攪拌12 h,減壓旋干,再經柱色譜純化(洗脫劑為石油醚-乙酸乙酯,體積比10∶1),得到90 mg白色固體狀3-(2-硝基-1-苯基乙基)戊-2,4-二酮(6),收率90%(以β-硝基苯乙烯計)。

2 結果與討論

2.1 辛可寧-方酰胺催化劑用量的選擇

固定其它反應條件不變,考察辛可寧-方酰胺催化劑用量n(辛可寧-方酰胺催化劑)∶n(β-硝基苯乙烯)對催化產物6收率和選擇性的影響,結果見表1。

表1 辛可寧-方酰胺催化劑用量對催化產物6收率和選擇性的影響

從表1可以看出,當辛可寧-方酰胺催化劑用量n(辛可寧-方酰胺催化劑)∶n(β-硝基苯乙烯)為0.03∶1時,催化產物6的收率僅82%,ee值僅95%;隨著辛可寧-方酰胺催化劑用量的增加,催化產物6的收率和選擇性均升高,當辛可寧-方酰胺催化劑用量n(辛可寧-方酰胺催化劑)∶n(β-硝基苯乙烯)為0.08∶1時,收率達到90%,ee值達到最大(>99%);繼續增加辛可寧-方酰胺催化劑用量,收率和ee值均變化不大。因此,確定最佳辛可寧-方酰胺催化劑用量n(辛可寧-方酰胺催化劑)∶n(β-硝基苯乙烯)為0.08∶1。

2.2 溶劑的選擇

固定辛可寧-方酰胺催化劑用量n(辛可寧-方酰胺催化劑)∶n(β-硝基苯乙烯)為0.08∶1,考察甲醇、四氫呋喃、甲苯、正己烷、二氯甲烷等5種常用溶劑對催化產物6收率和選擇性的影響,結果見表2。

表2 溶劑對催化產物6收率和選擇性的影響

從表2可以看出,辛可寧-方酰胺催化的不對稱Michael加成反應均可在甲醇、四氫呋喃、甲苯、正己烷、二氯甲烷等5種常用溶劑中進行,但催化活性和選擇性差異較大。在非極性溶劑(四氫呋喃、甲苯、正己烷及二氯甲烷)中催化產物6的收率和選擇性均比在極性溶劑(甲醇)中的高,其中以二氯甲烷為溶劑時,收率和ee值均最高,分別達到90%和>99%。因此,確定最佳溶劑為二氯甲烷。

2.3 催化產物6的HPLC分析

采用手性HPLC法測定催化產物6的ee值,色譜條件為:CHIRALPAK AD-H手性柱 (250 mm×4.6 mm),洗脫劑為異丙醇-正己烷(10∶90,體積比),流速為1.0 mL·min-1,檢測波長為220 nm。HPLC圖譜(圖3)顯示,消旋產物的2個異構體的保留時間分別為12.808 min、16.923 min,峰面積分別為10 070 055.000、10 085 488.000,含量分別為49.9617%、50.0383%,ee值約為0;手性產物(催化產物6)的2個異構體的保留時間分別為12.172 min、16.812 min,峰面積分別為8 877 056.000、33 713.703,含量分別為99.6217%、0.3783%,不對稱催化產物的ee值>99%。

圖3 消旋產物(a)及催化產物6(b)的HPLC圖譜Fig.3 HPLC spectra of racemic product(a) and catalytic product 6(b)

2.4 辛可寧-方酰胺催化劑的結構表征

辛可寧-方酰胺催化劑的1HNMR、13CNMR圖譜如圖4所示。

圖4 辛可寧-方酰胺催化劑的1HNMR(a)、13CNMR(b)圖譜Fig.4 1HNMR(a) and 13CNMR(b) spectra of Cinchonine-squaramide catalyst

辛可寧-方酰胺催化劑的表征數據如下:1HNMR(400 MHz,DMSO-d6),δ:8.99(d,J=4.2 Hz,2H),8.43(d,J=8.2 Hz,2H),8.09(d,J=8.3 Hz,2H),7.86～7.79(m,4H),7.75～7.70(m,2H),7.65(d,J=3.2 Hz,2H),6.09(s,2H),5.81～5.80(m,2H),5.15～5.02(m,4H),3.28(d,J=9.3 Hz,2H),3.08～3.03(m,2H),2.79～2.62(m,6H),2.12(d,J=6.6 Hz,2H),1.47～1.43(m,6H),0.96～0.92(m,2H),0.82～0.73(m,2H);13CNMR(100 MHz,DMSO-d6),δ:181.74,166.39,150.46,148.09,145.24,140.55,130.03,129.60,127.28,126.26,123.04,114.48,59.00,48.78,45.55,38.55,27.17,25.97,25.04,11.81;ESI-MS,m/z:665.4 [M+H]+。通過比對1HNMR、13CNMR及MS數據,證明辛可寧-方酰胺催化劑結構的正確性。

2.5 催化產物6的結構表征

催化產物6的1HNMR、13CNMR圖譜如圖5所示。

圖5 催化產物6的1HNMR(a)、13CNMR(b)圖譜Fig.5 1HNMR(a) and 13CNMR(b) spectra of catalytic product 6

催化產物6的表征數據如下:1HNMR(400 MHz,CDCl3),δ:7.37～7.28(m,3H),7.19(d,J=6.8 Hz,2H),4.69～4.58(m,2H),4.38(d,J=10.8 Hz,1H),4.29～4.20(m,1H),2.30(s,3H),1.94(s,3H);13CNMR(100 MHz,CDCl3),δ:201.80,201.05,135.98,129.36,128.58,127.95,78.20,70.70,42.79,30.49,29.60。通過比對1HNMR、13CNMR數據,證明催化產物6結構的正確性。

3 結論

以9-氨基-(9-脫氧)表辛可寧(2)和方酸二乙酯(3)為原料,經縮合反應合成了一種結構新穎的辛可寧-方酰胺催化劑(1),并將其應用于催化β-硝基苯乙烯(4)和乙酰丙酮(5)的不對稱Michael加成反應,得到手性3-(2-硝基-1-苯基乙基)戊-2,4-二酮(6)。辛可寧-方酰胺催化劑及催化產物6的結構經1HNMR、13CNMR、MS等確證。在辛可寧-方酰胺催化劑用量n(辛可寧-方酰胺催化劑)∶n(β-硝基苯乙烯)為0.08∶1、溶劑為二氯甲烷、室溫下反應12 h的最佳條件下,催化產物6收率達到90%,ee值>99%。將辛可寧作為手性源引入方酰胺母核結構上,得到的辛可寧-方酰胺催化劑不僅可以實現催化活性的提高,更能提高催化產物選擇性,以期能應用于更多不對稱催化反應體系中。