分階段中藥內(nèi)服輔助西醫(yī)方法治療子宮內(nèi)膜異位癥致不孕的研究

謝文娟,張留苗

(許昌市中心醫(yī)院婦科,河南 許昌 461000)

子宮內(nèi)膜異位癥(endometriosis,EM)臨床表現(xiàn)為盆腔疼痛、痛經(jīng)、不孕等[1]。研究[2]表明,35%～50%盆腔疼痛或不孕癥患者合并EM。EM導(dǎo)致不孕癥的具體機(jī)制尚未闡明,普遍認(rèn)為其與子宮內(nèi)膜代謝、盆腔結(jié)構(gòu)改變、卵巢功能異常、氧化應(yīng)激等關(guān)系密切[3]。目前,西醫(yī)治療ET以腹腔鏡手術(shù)結(jié)合藥物治療為主。腹腔鏡手術(shù)能清除病灶,改善盆腔環(huán)境。治療的藥物中,促性腺激素釋放激素激動劑(gonadotrophin releasing hormone agonist,GnRH-A)具有抑制垂體功能、降低激素水平的作用,可通過降低內(nèi)膜細(xì)胞活性來達(dá)到縮小病灶的目的[4]。既往研究[5]表明,腹腔鏡手術(shù)聯(lián)合藥物治療對EM患者近期療效較好,但低雌激素引起的不良反應(yīng)明顯。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為,ET可歸為“癥瘕”“不孕”等范疇,主要由于肝腎虧虛、氣血不足、氣機(jī)不利、血行不暢、瘀血阻滯胞宮導(dǎo)致不孕,瘀血是該病的主要病機(jī),治宜補(bǔ)益肝腎、活血化瘀[6]。2019年1月—2022年1月,筆者觀察分階段中藥內(nèi)服輔助GnRH-A和腹腔鏡手術(shù)治療EM致不孕的臨床療效,總結(jié)報道如下。

1 一般資料

選取許昌市中心醫(yī)院婦科就診的EM致不孕患者126例,采用簡單隨機(jī)法分為治療組和對照組。治療組63例,年齡23～41歲,平均(32.75±4.65)歲;EM病程16～52個月,平均(34.17±8.22)月;不孕病程13～57個月,平均(35.95±11.47)月;原發(fā)性不孕25例,繼發(fā)性不孕38例;EM的R-AFS分期為Ⅰ期16例,Ⅱ期29例,Ⅲ期13例,Ⅳ期5例;EM生育力指數(shù)評分為1～4分15例,5～8分43例,9～10分5例。對照組63例,年齡24～43歲,平均(33.68±4.52)歲;EM病程14～51個月,平均(32.17±9.05)月;不孕病程11～61個月,平均(36.08±12.82)月;原發(fā)性不孕29例,繼發(fā)性不孕34例;EM的R-AFS分期為Ⅰ期18例,Ⅱ期25例,Ⅲ期12例,Ⅳ期8例;EM生育力指數(shù)評分為1～4分16例,5～8分44例,9～10分3例。兩組患者一般資料對比,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究獲得許昌市中心醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

EM的診斷按照《子宮內(nèi)膜異位癥中西醫(yī)結(jié)合診治指南》[7]相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。①臨床表現(xiàn)為痛經(jīng)、少腹不適、直腸刺激征;②婦科檢查有觸痛性結(jié)節(jié),附件囊腫、粘連,可隨月經(jīng)變化;③病理檢查提示病灶中可見子宮內(nèi)膜腺體和間質(zhì)。

不孕的診斷按照《婦產(chǎn)科學(xué)》[8]相關(guān)標(biāo)準(zhǔn):排除男性不育因素,夫妻雙方未采取避孕措施且有規(guī)律性生活12個月以上但未能妊娠。

2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)

按照《子宮內(nèi)膜異位癥中西醫(yī)結(jié)合診治指南》[7]中EM的診斷標(biāo)準(zhǔn),辨證為氣滯血瘀證。主癥:①經(jīng)前、經(jīng)期小腹脹痛拒按;②經(jīng)血量少不暢;③經(jīng)血紫暗有塊;④血塊排出痛減。次癥:①情志不暢;②乳房脹痛;③舌暗有瘀斑;④脈弦。

3 試驗病例標(biāo)準(zhǔn)

3.1 納入病例標(biāo)準(zhǔn)

①符合上述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)和中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn);②未避孕情況下,未孕1年以上,且有生育要求;③無月經(jīng)周期異常;④患者及家屬對本研究知情同意。

3.2 排除病例標(biāo)準(zhǔn)

①配偶因素導(dǎo)致不孕者;②合并卵巢功能不全等卵巢障礙性疾病者;③合并其他子宮疾病者;④合并雙側(cè)輸卵管梗阻者。

4 治療方法

兩組患者均于月經(jīng)干凈后3～5天內(nèi)進(jìn)行腹腔鏡手術(shù)治療。

對照組在術(shù)后第1個月經(jīng)期第1 d給予GnRH-A(由北京博恩特藥業(yè)有限公司生產(chǎn),產(chǎn)品批號H20093809,3.75 mg∶2 mL)3.75 mg,皮下注射,1次/月。

治療組在對照組治療基礎(chǔ)上分階段中藥內(nèi)服。排卵前給予Ⅰ號方,藥物組成:熟地黃30 g,當(dāng)歸、白芍、巴戟天各15 g,桃仁、鹿角霜、丹參、山萸肉、紅花、生地黃各12 g,赤芍、牛膝、川芎、枳殼各9 g,柴胡3 g,甘草片6 g。排卵后給予Ⅱ號方,藥物組成:菟絲子、當(dāng)歸各20 g,續(xù)斷、女貞子、墨旱蓮、延胡索、枳殼15 g,柴胡、巴戟天10 g,甘草片6 g。加減:氣虛,加黨參、黃芪各15 g;小腹墜脹、帶下黃稠,加敗醬草、大血藤、蒼術(shù)、黃柏、薏苡仁各10 g;陽虛肢冷,加干姜6 g、肉桂3 g。1劑/d,由許昌市中心醫(yī)院藥房統(tǒng)一煎制,200 mL/袋,1袋/次,2次/d,早晚分服。

兩組均治療3個月判定療效,在治療結(jié)束后給予生育指導(dǎo)。

5 觀測指標(biāo)及方法

①中醫(yī)癥狀積分:治療前后對兩組患者中醫(yī)癥狀進(jìn)行量化評估,主癥每項計2分,次癥每項計1分,總分12分。分?jǐn)?shù)越高表明癥狀越嚴(yán)重。②治療前后采用超聲檢測子宮內(nèi)膜厚度、容積及血流分級。子宮內(nèi)膜血流分級分為Ⅰ～Ⅲ級。Ⅰ級:子宮內(nèi)膜未見血流。Ⅱ級:內(nèi)膜下可見血流。Ⅲ級:內(nèi)膜及內(nèi)膜下均可見血流。③血清性激素水平:治療前后采用電化學(xué)發(fā)光法檢測血清促卵泡激素(folliclestimulating hormone,FSH)、黃體生成素(luteinizing hormone,LH)、雌二醇(estradiol,E2)水平。④觀察兩組治療期間不良反應(yīng)。⑤自然妊娠率:采用電話、門診復(fù)診方式進(jìn)行隨訪,統(tǒng)計兩組自然妊娠率,隨訪時間截至2023年4月30日。

6 統(tǒng)計學(xué)方法

7 結(jié) 果

7.1 兩組治療前后中醫(yī)癥狀評分對比

治療后,兩組主癥、次癥評分均降低,且治療組低于對照組,差異均于統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。見表1。

表1 兩組EM致不孕患者治療前后中醫(yī)癥狀評分對比 分,

7.2 兩組治療前后子宮內(nèi)膜厚度、容積對比

治療后,兩組子宮內(nèi)膜厚度增厚,子宮內(nèi)膜容積增大,且治療組高于對照組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。見表2。

表2 兩組EM致不孕患者治療前后子宮內(nèi)膜厚度、容積對比

7.3 兩組治療前后子宮內(nèi)膜血流分級情況對比

治療組治療前后子宮內(nèi)膜血流分級情況對比,經(jīng)Ridit分析,u=3.69,P<0.01,差異有統(tǒng)計學(xué)意義。對照組治療前后子宮內(nèi)膜血流分級情況對比,經(jīng)Ridit分析,u=4.27,P<0.01,差異有統(tǒng)計學(xué)意義。兩組治療后子宮內(nèi)膜血流分級情況對比,經(jīng)Ridit分析,u=3.15,P<0.01,差異有統(tǒng)計學(xué)意義。見表3。

表3 兩組EM致不孕患者治療前后子宮內(nèi)膜血流分級情況對比 例

7.4 兩組治療前后血清性激素水平對比

治療后,兩組血清FSH、LH、E2水平均降低,且治療組低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。見表4。

表4 兩組EM致不孕患者治療前后性激素水平對比

7.5 兩組不良反應(yīng)對比

治療期間,兩組各有1例患者出現(xiàn)惡心嘔吐。對照組未經(jīng)處理自行好轉(zhuǎn);治療組口服中藥每次減量1/3后癥狀消失,觀察2 d后恢復(fù)原劑量再無惡心嘔吐癥狀。

7.6 兩組1年后隨訪自然妊娠率對比

1年后隨訪,兩組自然妊娠率對比,經(jīng)χ2檢驗,χ2=10.41,P<0.01,差異有統(tǒng)計學(xué)意義。見表5。

表5 兩組EM致不孕患者1年后隨訪自然妊娠率對比 例

8 討 論

中藥具有提高EM患者子宮內(nèi)膜容受性和卵巢功能的作用,亦能夠促進(jìn)術(shù)后恢復(fù),改善妊娠結(jié)局[9-10]。鮑美如等[11]調(diào)查1 895例EM患者發(fā)現(xiàn),氣滯血瘀證、氣虛血瘀證、腎虛血瘀證等均為EM的常見中醫(yī)證型,治療應(yīng)當(dāng)益氣活血化瘀。本研究根據(jù)EM患者月經(jīng)周期,在排卵前、后分階段給予對應(yīng)中藥內(nèi)服輔助治療。Ⅰ號方用于排卵前,方中熟地黃滋陰補(bǔ)血,白芍補(bǔ)血調(diào)經(jīng),柴胡疏肝解郁,當(dāng)歸活血止痛,山萸肉補(bǔ)益肝腎,鹿角霜、巴戟天補(bǔ)益腎陽,桃仁、赤芍、紅花、丹參祛瘀止痛,生地黃滋陰生津,牛膝祛瘀補(bǔ)肝腎,川芎行氣止痛,柴胡、枳殼理氣解郁,甘草調(diào)和諸藥。諸藥配伍,共奏活血化瘀止痛、補(bǔ)腎養(yǎng)血之效。Ⅱ號方用于排卵后,方中菟絲子、續(xù)斷、女貞子、墨旱蓮補(bǔ)益肝腎,延胡索活血行氣止痛,柴胡疏肝解郁,當(dāng)歸、枳殼活血理氣止痛,巴戟天溫補(bǔ)腎陽,甘草調(diào)和諸藥。諸藥合用,共奏補(bǔ)益肝腎、行氣活血之效。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明,丹參中的丹參酮ⅡA能夠抑制異位子宮內(nèi)膜組織生長,通過下調(diào)血清E2、血管緊張素Ⅱ及其受體水平抑制EM引起的疼痛[12];川芎中的川芎嗪能夠抑制血小板活化、血小板誘導(dǎo)的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化、成纖維細(xì)胞分化及膠原蛋白生成來改善EM和病灶纖維化程度[13];菟絲子總黃酮能夠通過調(diào)控炎癥相關(guān)信號通路改善卵巢功能障礙和性激素分泌[14];當(dāng)歸中的β-谷甾醇能調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu),并改善性激素水平[15]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),相較于對照組,治療組治療后中醫(yī)癥狀評分、性激素水平更低,子宮內(nèi)膜厚度、容積及子宮內(nèi)膜血流分級改善更明顯,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05或P<0.01),與既往研究結(jié)果[16-17]相似,表明分階段中藥內(nèi)服輔助GnRH-A和腹腔鏡手術(shù)治療能夠改善EM所致不孕患者的臨床癥狀、性激素水平、子宮內(nèi)膜容受性。分析其原因,腹腔鏡手術(shù)治療能夠清除EM病灶,分離粘連的輸卵管,改善排卵功能;GnRH-A可通過與GnRH受體競爭性結(jié)合來抑制垂體功能,降低促性腺激素的敏感性,降低型雌激素水平[18];分階段治療可順應(yīng)患者月經(jīng)周期給予不同方藥,排卵前注重活血化瘀、調(diào)補(bǔ)沖任,排卵后注重理氣活血、補(bǔ)益肝腎,既能標(biāo)本兼治,又能一定程度上促進(jìn)術(shù)后恢復(fù),減輕GnRH-A引起的潮熱、盜汗等癥狀。

自然妊娠率是EM所致不孕治療后評估療效的重要觀察指標(biāo)。本研究在治療后1年對患者進(jìn)行隨訪,發(fā)現(xiàn)治療組自然妊娠率高于對照組(P<0.01)。韓倩等[18]采用中藥治療EM所致不孕,治療后半年患者的自然妊娠率為50%,與本研究結(jié)果相近,表明分階段中藥內(nèi)服輔助治療有利于患者自然妊娠。既往研究表明,GnRH-A聯(lián)合腹腔鏡手術(shù)治療在提高EM所致不孕患者妊娠率方面具有可靠療效[20],聯(lián)合分階段中藥內(nèi)服能夠改善患者癥狀和盆腔微環(huán)境,達(dá)到標(biāo)本兼治的效果,為患者自然妊娠創(chuàng)造了有利條件,故在提高患者妊娠率方面更有優(yōu)勢。本次研究中不良反應(yīng)較少,表明分階段中藥內(nèi)服輔助治療安全性較高。

綜上所述,分階段中藥內(nèi)服輔助GnRH-A和腹腔鏡手術(shù)治療EM所致不孕有較好療效,能改善患者臨床癥狀、子宮內(nèi)膜容受性、性激素水平,提高自然妊娠率,安全性較高。