益腎安神湯輔助治療對圍絕經期肝腎陰虛型失眠中醫癥狀評分、睡眠質量的影響*

竇晨輝,付利然,汪慧青,彭書玲

[1.河南中醫藥大學第五臨床醫學院(鄭州人民醫院),河南 鄭州 450000;2.廣州中醫藥大學第二臨床醫學院,廣東 廣州 510405]

圍絕經期是從卵巢功能開始衰退直至絕經后1年內的時間,可因性激素水平波動或減少導致一系列軀體及精神心理癥狀,通常表現為月經不規律,全身乏力,夜不能寐,情緒不穩定等[1]。失眠作為圍絕經期常見的癥狀之一,發生率呈逐年遞增趨勢[2]。長期失眠的患者生活質量下降,增加心血管疾病的發生風險,故需要盡早給予圍絕經期失眠的有效治療[3]。既往臨床以激素替代療法為主,聯合常規鎮靜藥物,能夠在一定程度上改善患者的癥狀,但長時間服用易形成藥物依賴,增加患者癌癥發生風險[4]。失眠屬中醫學“不寐”范疇,與心火旺、腎陰虛有關[5]。益腎安神湯具有益腎健脾、鎮驚安神的功效,對改善患者失眠癥狀的效果尚可[6]。2022年1月—2023年1月,筆者觀察益腎安神湯輔助治療對圍絕經期肝腎陰虛型失眠中醫癥狀評分、睡眠質量的影響,總結報道如下。

1 一般資料

選擇鄭州人民醫院就診的圍絕經期肝腎陰虛型失眠患者72例,采用摸球法隨機分為治療組和對照組。治療組36例,年齡45～55歲,平均(50.33±3.27)歲;病程8～12個月,平均(9.92±1.42)月。對照組36例,年齡48～53歲,平均(50.56±1.52)歲;病程7～13個月,平均(10.17±1.99)月。兩組患者一般資料對比,差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。

2 病例選擇標準

2.1 西醫診斷標準

符合《CCMD-3中國精神障礙分類與診斷標準》[7]中失眠相關標準。①入睡時間在30 min以上;②存在睡眠淺、多夢、易醒(>2次),醒后難以入睡,白天疲倦困乏等情形;③每晚睡眠時間不超過5 h;④上述癥狀每周出現3次以上,病程達1個月以上。同時符合《實用婦產科學》[8]中圍絕經期綜合征相關標準。①月經紊亂:周期不規則,經量減少或增多或閉經;②內分泌失調:促卵泡激素(follicle-stimulating hormone, FSH)升高,雌二醇(estradiol, E2)降低。

2.2 中醫辨證標準

按照《中醫病證診斷療效標準》[9]中絕經前后諸癥之肝腎陰虛證及不寐之陰虛火旺證相關標準。主癥:①月經紊亂;②入睡困難或眠淺易醒,醒后難入睡。次癥:①烘熱汗出;②五心煩熱;③頭暈耳鳴;④心悸不安;⑤口干少津;⑥健忘;⑦腰膝酸軟。舌脈:舌紅少苔,脈細數。具備主癥及次癥中的任何5項和舌脈即可診斷。

3 試驗病例標準

3.1 納入病例標準

①符合上述西醫診斷標準和中醫辨證標準者;②前匹茲堡睡眠質量指數(pittsburgh sleep quality index,PSQI)評分>7分者;③年齡45～55歲者;④未合并其他內分泌疾病者。

3.2 排除病例標準

①有長期吸煙、酗酒習慣者;②失眠受外界因素影響更為顯著者;③合并肝、腎功能障礙者;④存在造血功能障礙或血液系統疾病者;⑤不能接受中藥湯劑治療或對該研究所用藥物存在過敏者;⑥合并精神類疾病者;⑦未按照醫囑服藥或對藥物有依賴性者;⑧正在接受其他治療或參與其他臨床試驗者;⑨繼發性失眠者。

4 治療方法

對照組給予佐匹克隆膠囊(由天津華津制藥有限公司生產,產品批號 20211112,7.5 mg/粒),7.5 mg/次,1次/d,晚上睡前服用;戊酸雌二醇片(由拜耳醫藥保健有限公司廣州分公司生產,產品批號 20211007,1 mg/片),1 mg/次,1次/d,早餐后30 min服用。治療組在對照組治療基礎上給予益腎安神湯,藥物組成:生山藥、百合、生地黃、酸棗仁、夜交藤各15 g,合歡皮、生知母、茯神、川芎、桑椹、山茱萸各10 g,龍齒20 g,甘草片6 g。1 d 1劑,水煎,早晚飯后30 min各溫服200 mL。

兩組均連續治療4周判定療效。

5 觀測指標及方法

5.1 中醫癥狀評分

對比兩組治療前后中醫癥狀評分。參照《失眠障礙(不寐)中西醫結合臨床診療指南》[10],根據不寐肝腎陰虛型常見癥狀制定評分準則,主要包括睡眠不安、多夢、五心煩熱、頭暈耳鳴、咽干口燥、腰膝酸軟6個癥狀。0分表示無癥狀;0～2分表示輕度癥狀;2～4分表示中度癥狀;4～6分表示重度癥狀。分數越高代表其癥狀越嚴重。

5.2 睡眠質量

對比兩組治療前后睡眠質量。在治療前后分別采用匹茲堡睡眠質量指數(pittsburgh sleep quality index,PSQI)和多導睡眠圖(polysomnography,PSG)評估睡眠質量。①PSQI量表。該量表由19個自評條目和5個他評條目構成,其中,第19個自評條目和5個他評條目不參與計分,將參與計分的18個自評條目組成7個成分(睡眠質量、入睡時間、睡眠時間、睡眠效率、睡眠障礙、催眠藥物、日間功能障礙),每個成分按0～3等級分別計0、1、2、3分。得分越高表示睡眠質量越差。②PSG。所有患者均采用多導睡眠儀(由北京杰富瑞科技有限公司生產,型號JFD5001)監測,進行整夜7 h以上的PSG檢查,觀察治療前后的總睡眠時間、睡眠效率、睡眠潛伏期及覺醒次數。

5.3 雌激素水平

對比兩組治療前后雌激素水平。分別在治療前后抽取靜脈血3 mL,以離心半徑8 cm、轉速2 500 r/min離心10 min,分離血清。采用酶聯免疫吸附試驗檢測FSH、黃體生成素(iuteinizing hormone,LH)和E2。

5.4 不良反應

統計兩組治療后陰道出血、水腫、白帶增多、乳房脹痛的發生情況,計算不良反應發生率。

6 療效判定標準

按照《中藥新藥臨床研究指導原則》[11]。痊愈:癥狀基本消失,療效指數≥95%,單次睡眠時間能夠維持6 h以上。顯效:臨床癥狀改善效果顯著,療效指數75%～<95%,睡眠時間較治療前有所延長。有效:臨床癥狀改善,療效指數30%～<75%。無效:臨床癥狀無改善或加重,療效指數<30%,單次睡眠時間≤2 h。

7 統計學方法

8 結 果

8.1 兩組療效對比

兩組對比,經χ2檢驗,χ2=4.57,P<0.05,差異有統計學意義。見表1。

表1 兩組圍絕經期肝腎陰虛型失眠患者療效對比 例

8.2 兩組治療前后中醫癥狀評分對比

治療后,兩組中醫癥狀評分較治療前均下降(P<0.01),且治療組低于對照組(P<0.05或P<0.01)。見表2。

表2 兩組圍絕經期肝腎陰虛型失眠患者治療前后中醫癥狀評分對比 分,

8.3 兩組治療前后睡眠質量對比

治療后,兩組PSQI評分較治療前降低(P<0.05或P<0.01),且治療組低于對照組(P<0.05),見表3;PSG評分較治療前升高(P<0.05或P<0.01),且治療組高于對照組(P<0.05),見表4。

表3 兩組圍絕經期肝腎陰虛型失眠患者治療前后PSQI對比 分,

表4 兩組圍絕經期肝腎陰虛型失眠患者治療前后PSG對比 分,

8.4 兩組治療前后雌激素水平對比

治療后,治療組LH、E2水平較治療前升高,且E2高于對照組(P<0.05),LH雖高于對照組,但差異無統計學意義(P>0.05);FSH水平較治療前降低(P<0.01),且治療組低于對照組(P<0.05),見表5。

表5 兩組圍絕經期肝腎陰虛型失眠患者治療前后雌激素水平對比

8.5 兩組不良反應發生率對比

兩組對比,經χ2檢驗,χ2=0.35,P>0.05,差異無統計學意義。見表6。

表6 兩組圍絕經期肝腎陰虛型失眠患者不良反應發生率對比 例

9 討 論

失眠在圍絕經期女性中發生率較高[12]。臨床雖未明確圍絕經期失眠的發病機制,但目前有研究認為該病的發生機制與患者自身激素水平、心理因素、情緒變化等因素關系密切[13]。西醫學認為,失眠的病機主要與雌激素水平下降有關[14]。在圍絕經期,女性因卵巢功能下降而雌激素分泌量隨之下降,下丘腦-垂體-卵巢軸的負反饋調節作用喪失,導致促性腺激素分泌量異常,垂體功能過亢致使自主神經紊亂,同時伴隨血管收縮失調也會對患者的睡眠產生影響[15]。

西醫治療圍絕經期失眠多選擇激素替代治療聯合鎮靜催眠類藥物等,激素替代治療能夠減少夜間覺醒次數,改善睡眠質量,緩解抑郁、煩躁等不良情緒,但長期服用會增加發生婦科腫瘤的風險[16]。佐匹克隆屬于速效催眠類藥物,常規劑量下能夠鎮靜催眠,松弛肌肉,延長患者睡眠時間,提升睡眠質量,減少患者夜間覺醒、早醒次數,對圍絕經期失眠療效尚佳。但在治療一定時間后可能會形成藥物依賴性或戒斷綜合征,與藥物劑量及用藥時間呈正相關,且斷藥后可能會發生反跳現象,甚至部分患者會罹患癲癇,故無法保證治療的安全性[17]。針對拒絕藥物治療的患者也可選擇非藥物治療法,借助認知療法、睡眠限制或行為治療等引導患者恢復正常的休息時間,但非藥物治療方法需要患者的高度配合,在臨床具體實施中具有一定局限性[18]。

《素問·上古天真論篇》曰:“七七,任脈虛,太沖脈衰少,天癸竭,地道不通,故形壞而無子也?！眹^經期正是處于“任脈虛,太沖脈衰少”的狀態,故可以將腎視為圍絕經期疾病主要病位之一?！鹅`樞·邪客》曰:“陰虛,故目不暝?！?圍絕經期腎之精氣漸衰,精血虧虛,肝腎同源,腎水不足,不能滋養肝木,陰虛則火旺,熱擾神明,神不安則夜不寐。故圍絕經期失眠的治療重點在于滋腎、補肝、寧心、安神。該研究所用益腎安神湯方中生地黃滋陰補腎;酸棗仁味甘、酸,性平,歸心經,養心安神;百合清心除煩,寧心安神;生山藥味甘,性平,補脾養胃,滋腎生津;桑椹味甘,滋陰補血,生津潤燥;山茱萸歸肝、腎經,補益肝腎;知母苦寒堅陰,能保虛火所致肺胃津傷;川芎調肝行氣;夜交藤養心安神;龍齒鎮驚安神;茯神寧心安神;合歡皮味甘,性平,歸心、肝、肺經,解郁安神,活血消腫。合歡皮一味便是黃昏湯,取其黃昏即合的特性,有引陽入陰、交通陰陽之妙[19];甘草片調和諸藥。全方共奏滋腎補肝、寧心安神之效 。

現代藥理學研究表明,生地黃可通過調節視交叉上核中生物鐘基因表達來改善失眠[20]。酸棗仁通過5-羥色胺(5-hydroxytryptamin,5-HT)、γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)及糖脂代謝等途徑發揮鎮靜催眠活性,是治療失眠最佳藥物之一[21]。百合水提物可上調失眠模型大鼠不同腦組織中的5-HT 及其代謝產物5-羥基吲哚乙酸的含量,并減少引發失眠的興奮遞質多巴胺的含量,從而改善失眠模型大鼠的睡眠狀況[22]。百合知母皂苷可有效減少小鼠的自發活動, 同時可以增加戊巴比妥鈉閾下劑量引起小鼠入睡個數,延長戊巴比妥鈉睡眠時間,同時隨著劑量不斷增加,其鎮靜催眠作用也同步增強[23]。夜交藤苷既可減少實驗動物入睡時間,又能提高入睡率,具有明顯的改善睡眠作用[24]。該研究結果顯示,治療后,治療組中醫癥狀評分更低(P<0.05),提示益腎安神湯治療圍絕經期失眠能夠改善患者的臨床癥狀;治療組PSQI評分低于對照組(P<0.05),PSG評分高于對照組(P<0.05),提示益腎安神湯在改善睡眠質量方面效果良好。

研究[25]發現,健康女性體內分泌的雌激素E2能夠促進女性第二性征發育;FSH能夠促進女性卵泡的發育及成熟;LH能夠促進女性排卵,形成促黃體激素。圍絕經期失眠患者自身雌激素水平分泌不平衡導致自主神經與內分泌代謝紊亂,故改善內分泌失調可促進緩解其煩躁、多夢等癥狀。該研究結果顯示,治療后,治療組LH、E2水平高于對照組,FSH水平低于對照組,但LH對比差異無統計學意義(P>0.05),證實在調節雌激素水平方面單一增加益腎安神湯的功效一般,雖然方中酸棗仁、桑椹及山茱萸均具有刺激機體雌激素分泌的作用,考慮可能與方中刺激雌激素分泌的藥物用量較少有關。同時,常規治療中使用的戊酸雌二醇片雌激素類藥物經口服能夠補充機體雌激素水平,常用于閉經、月經異常、功能性子宮出血等癥狀,臨床也將其用于預防雌激素水平下降導致的骨質疏松、圍絕經期女性綜合征及晚期前列腺癌癥,該藥物的使用也可能對本研究中兩組患者雌激素水平產生相似影響,造成數據對比差異無統計學意義。另外,兩組不良反應發生率對比差異無統計學意義(P>0.05),證實在常規治療的基礎上增加益腎安神湯并未增加不良反應,安全性相對較高。由于中藥在制作過程中盡可能以原材料入藥,與西藥相比,藥物中化學制劑的添加量更少,對機體產生的毒副作用更低,適用于需要長時間治療的疾病。

綜上所述,在常規治療基礎上增加益腎安神湯輔助治療圍絕經期失眠,患者的睡眠質量有所提升,臨床癥狀得到改善。