補腎生骨方聯合體外沖擊波療法治療脾腎陽虛型股骨頭壞死的研究*

葛 飛,閻曉霞,韓崇濤

(河南中醫藥大學第三附屬醫院骨病科,河南 鄭州 450008)

股骨頭壞死(osteonecrosis of the femoral head,ONFH)為骨科常見難治性疾病,具有較高發病率、致殘率。研究[1-2]指出,ONFH發病機制較為復雜,可導致患者腹股溝壓痛感、行動不便等,嚴重者可造成致殘,對患者生活質量及生命健康造成嚴重影響。目前,臨床治療ONFH以藥物治療、髖關節置換術為主,雖可有效緩解臨床癥狀,但存在肥胖及關節感染等禁忌證[3]。體外沖擊波治療(extracorporeal shockwave therapy,ESWT)是一種高能機械波,具有多種生物學效應,被證實有助于缺血性疾病治療。根據ONFH發生機制,國內外學者利用ESWT的生物力學效應治療ONFH并取得了較好的臨床效果[4]。中醫中藥在治療“骨蝕”(股骨頭壞死)方面自古就有豐富的經驗,隨著時代的發展,越來越有臨床可行性、科學性。何偉教授[5]指出,對ONFH患者,運用“早、挑、合”理念給予中醫藥治療,無創傷,適應面廣,方法簡單易接受,失敗后對關節置換無影響。目前,中醫藥聯合ESWT治療ONFH的效果正逐漸被肯定和接受。平樂郭氏正骨認為“該病病機無論氣血瘀滯,還是痰濕內阻……均滯中有虛……致經絡不通”,故應善用補法[6]。脾腎陽虛型是ONFH證型中既有肝腎虧虛又有氣滯血瘀的證型,治療需標本兼治[7]。補腎生骨方是河南中醫藥大學第三附屬醫院名老中醫李康教授的經驗方,臨床用于治療脾腎陽虛型ONFH收效較好,但其與ESWT是否具有協同效果有待驗證。鑒于此,2019年3月—2021年3月,本課題組通過開展隨機對照試驗觀察補腎生骨方聯合ESWT治療脾腎陽虛型ONFH 59例的療效及臨床運用的安全性,總結報道如下。

1 一般資料

選擇河南中醫藥大學第三附院招募的脾腎陽虛型ONFH患者118例,采用隨機數字表法隨機分為治療組和對照組。兩組患者一般資料對比,差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。見表1。

表1 兩組脾腎陽虛型ONFH患者一般資料對比

樣本量計算:采用隨機對照試驗,以研究對象的Harris評分[8]為觀測結局指標,根據相關標準及預先檢查的結果,對照組Harris評分平均(72.1±15.3)分,預計治療組Harris評分可下降15.3分,設α=0.05、把握度為80%,采用PASS軟件計算得到樣本量n1=n2=55例,考慮到5%的脫落率,最終至少需要研究對象116例。本研究最終納入病例118例,符合標準。

分配隱藏:使用包含治療信息的連續編碼的不透明信封進行隱藏分組。實行治療操作人員與數據收集分析人員相分離的原則,試驗過程中數據收集分析由專門人員進行處理。

2 病例選擇標準

2.1 西醫診斷標準

按照《成人股骨頭壞死診療標準專家共識(2016 )》[9]中ONFH的診斷標準。①主要臨床表現為腹股溝、臀部的壓痛、叩擊痛,波及膝關節的疼痛,髖關節外展外旋時疼痛加重,行走跛行;②X線片、核磁共振成像等影像學檢查提示股骨頭呈低密度改變,不伴關節間隙變窄等。

2.2 中醫辨證標準

按照《22個專業95個病種中醫診療方案(2010)》[10]中ONFH的相關診斷標準,辨證為脾腎陽虛證。癥見:髖部疼痛,伴腰膝酸軟,畏寒怕冷,四肢不溫,面色蒼白;舌質淡或舌胖大、有齒痕,苔薄白,脈沉細或弱。

3 試驗病例標準

3.1 納入病例標準

①符合上述西醫診斷標準和中醫辨證標準;②年齡20～70歲;③國際骨循環研究協會(association research circulation osseous,ARCO)分期為Ⅰ～Ⅲ期;④情緒穩定,表達能力正常;⑤近1個月內未使用其他藥物或曾經采用手術治療;⑥自愿簽署知情同意書;⑦經河南中醫藥大學第三附屬醫院倫理委員會批準。

3.2 排除病例標準

①有心、腎等臟器器質性疾病者;②嚴重髖關節疾病患者;③合并糖尿病,使用腎上腺皮質激素者;④智力障礙者;⑤妊娠期、哺乳期或精神異常等特殊群體;⑥依從性差,未按照研究方案用藥者。

4 治療方法

兩組均給予ONFH基礎治療。恒古骨傷愈合劑(由賽靈藥業科技集團股份有限公司生產,產品批號Z20025103,25 mL/瓶),每次25 mL,2 d 1次,飯后1 h口服;同時采用牽引法進行患肢制動,牽引重量每次4～7 kg(具體根據患者體質量及耐受度而定),每日2次。

對照組采用體外沖擊波治療。囑患者取側臥位,在肌骨超聲引導下定位股骨頭位置,治療過程中注意避開周圍重要神經及動、靜脈血管。采用體外沖擊波治療儀(由瑞士醫邁斯電子醫療系統有限公司生產,型號Swiss DolorClast Smart 20),聚焦15 mm探頭,設定空氣壓力3.0 Bar、工作頻率12 Hz、沖擊次數3 000,每次治療6 min,每間隔4 d治療1次。

治療組在對照組治療基礎上加服補腎生骨方,藥物組成:黃芪30 g,杜仲15 g,鹿角膠、骨碎補各20 g,補骨脂、續斷、懷牛膝、當歸、熟地黃、川芎、石菖蒲各15 g,血竭10 g。每日1劑,水煎2次,共取藥汁400 mL,每次200 mL,分早、晚溫服。服藥期間禁食生冷辛辣等食物。

兩組均治療3個月判定療效。

5 觀測指標及方法

5.1 壞死面積

參照參考文獻[11-12]中壞死面積的測量方法,于治療前后采用MRI檢查計算壞死面積,選取冠狀面T1像,測量出每一層MRI圖像的壞死角度α,根據球帶或球冠的面積計算公式S=2πrh,該層面的壞死面積計算公式為Sn=α/360×2πrh。

5.2 髖關節功能

于治療前后采用Harris評分評估,包括患髖疼痛、運動功能、行走功能、屈伸功能4個項目,總分100分。分值與髖關節能力呈正比。

5.3 疼痛程度

于治療前后采用視覺模擬評分法(visual analogue scales,VAS)[13]評估,以0～10分為評估范圍,無痛計0分,劇烈疼痛計10分。分值與疼痛程度呈正比。

5.4 實驗室指標

于治療前后分別抽取患者治療前后空腹靜脈血5 mL,置于肝素化離心管內混勻,以離心半徑12 cm、轉速3 000 r/min離心后靜置分離上清液,-20 ℃下保存待檢。另抽取患者關節液5 mL,保存待檢。按照ELISA試劑盒(由上海科興科技有限公司生產)說明書,采用酶聯免疫吸附試驗法檢測低氧誘導因子-1(hypoxia inducible factor-1α,HIF-1α)、血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、胰島素樣生長因子1(insulin-like growth factor 1,IGF-1)、白細胞介素(interleukin,IL)-1β、IL-6水平。

5.5 血流動力學

分別抽取患者治療前后空腹靜脈血5 mL,采用全自動血液流變測試儀檢測血漿黏度、全血高切黏度、全血低切黏度、纖維蛋白原、紅細胞聚集指數。

6 療效判定標準

按照《中醫病證診斷療效標準》[14]判定療效。顯效:髖關節疼痛完全消失,髖關節活動后無疼痛;X線片檢查提示壞死骨質有明顯修復,壞死面積明顯減小。有效:髖關節疼痛明顯緩解,髖關節活動后存在輕微疼痛;X線片檢查提示壞死骨質向修復硬化改變。無效:癥狀無明顯變化,甚至加重。

7 統計學方法

8 結 果

8.1 兩組療效對比

兩組對比,經Ridit分析,u=2.82,P<0.01,差異有統計學意義。見表2。

表2 兩組脾腎陽虛型ONFH患者療效對比 例

8.2 兩組治療前后壞死面積對比

治療后,兩組壞死面積均縮小,且治療組較對照組縮小,差異有統計學意義(P<0.01)。見表3。

表3 兩組脾腎陽虛型ONFH患者治療前后壞死面積對比

8.3 兩組治療前后Harris、VAS評分對比

治療后,兩組Harris評分均升高,VAS評分均降低,治療組改善程度較對照組明顯,差異有統計學意義(P<0.01)。見表4。

表4 兩組脾腎陽虛型ONFH患者治療前后Harris、VAS評分對比 分,

8.4 兩組治療前后實驗室指標對比

治療后,兩組HIF-1α、VEGF、IGF-1均升高,IL-1β、IL-6均降低,治療組改善程度優于對照組,差異有統計學意義(P<0.01)。見表5。

表5 兩組脾腎陽虛型ONFH患者治療前后實驗室指標對比

8.5 兩組治療前后血流動力學對比

治療后,兩組血漿黏度、全血高切黏度、全血低切黏度、纖維蛋白原、紅細胞聚集指數均降低,且治療組低于對照組,差異有統計學意義(P<0.05或P<0.01)。見表6。

表6 兩組脾腎陽虛型ONFH患者治療前后血流動力學對比

9 討 論

臨床資料顯示,ONFH發病較為隱匿,故確診時ARCO分期為Ⅲ期者較多[15]。中醫學認為,該病可歸為“骨痿”“骨蝕”等范疇,病機為腎虛、血瘀,因肝腎虧虛、風寒侵蝕導致經脈受阻、氣滯血瘀而發病[16]。脾腎陽虛型是ONFH常見的中醫證型,治療以填精益髓、溫經補陽、補益肝腎為主要原則[17]。補腎生骨方中黃芪補腎消腫,促進精微物質化生,為君藥?！侗静輩R言》曰:“凡下焦之虛,非杜仲不補?！倍胖僮鳛檠a益肝腎之要藥,與骨碎補、補骨脂合用溫補腎陽,滋補肝腎,共為臣藥。佐以續斷接骨續筋,鹿角膠溫腎助陽,當歸、川芎活血通絡,血竭、熟地黃、石菖蒲生血理氣。懷牛膝引藥下行,為使藥。

研究[18]表明,骨組織局部缺血可誘導HIF-1α水平異常升高,VEGF作為血管生成調節因子在新生血管形成具有重要作用。相關動物模型研究[19]證實,缺氧環境下,HIF-1α激活并誘導VEGF表達;HIF-1α、VEGF陽性細胞數的減少對新血管的形成造成影響。張景義等[20]研究發現,采用骨髓干細胞移植聯合髓芯減壓治療ONFH可降低HIF-1α、VEGF水平,原因可能是骨髓干細胞分化的細胞及分泌的多種細胞因子促進股骨頭壞死區域新血管生成,增加血管數量,改善缺氧環境,便于骨細胞生成,有利于髖關節功能恢復。戴鵬等[21]研究指出,IGF-1在促進成骨細胞分裂的同時促進其分化,在骨重構及骨質量增加中扮演著重要角色。本次研究結果顯示,治療組治療后血清HIF-1α、VEGF、IGF-1升高(P<0.01),且治療組改善程度優于對照組(P<0.01),說明加用補腎生骨方對新血管、骨質形成及骨成長具有促進作用,原因可能與該方中鹿角膠、石菖蒲等藥物的補腎強骨、行氣通絡、活血解毒作用有關。

研究[22]顯示,ONFH患者預后與其血流動力學存在密切關系。嚴磊等[23]研究指出,ONFH因股骨頭滋養血管損傷、血運不暢而影響骨細胞、骨髓成分,加上髖關節長期負重所致,因此,改善ONFH患者的血流動力學狀態十分重要。本次研究結果顯示,兩組治療后血漿黏度、全血高切黏度、全血低切黏度、纖維蛋白原、紅細胞聚集指數均降低(P<0.05或P<0.01),且治療組低于對照組(P<0.01),說明加用補腎生骨方可以改善ONFH患者骨關節的血流動力學狀態。研究[24]證實,炎癥介質與ONFH的發生緊密相關。IL-1β在骨代謝、軟骨結構改變中發揮重要作用;IL-6與骨質破壞、骨丟失關系密切,具有促進骨吸收的作用。本次研究結果顯示,兩組治療后IL-1β、IL-6水平均降低(P<0.01),且治療組低于對照組(P<0.01),說明加用補腎生骨方可以降低炎癥因子水平,減輕炎癥反應,進而促進髖關節功能恢復。

綜上所述,采用補腎生骨方聯合體外沖擊波治療脾腎陽虛型ONFH有較好療效,可以有效緩解疼痛,改善髖關節功能,促進軟骨修復,改善骨關節血流動力學,減輕炎癥反應。但由于本次研究存在局限性,如納入樣本量較少、未對補腎生骨方改善血流動力學的具體分子機制進行研究,故研究結果需進一步增加樣本量、進行多中心試驗來確認。