淺析慢性蕁麻疹藥物經(jīng)濟學研究方法的國內外研究現(xiàn)狀

劉暢，陶立波,2*

1北京大學醫(yī)學部衛(wèi)生政策與技術評估中心，北京 100191；2北京大學醫(yī)學部衛(wèi)生政策與管理學系， 北京 100191

蕁麻疹是我國常見皮膚病，是由于皮膚黏膜小血管擴張及滲透性增加引起的一種局限性水腫反應，臨床上表現(xiàn)為大小不等的風團伴瘙癢［1］，患病率約為0.75%，女性患病率高于男性［2］。據(jù)相關報道［3］，2019年我國蕁麻疹患病人數(shù)約為963.61萬人。

慢性蕁麻疹是指風團每天發(fā)作或間歇發(fā)作，持續(xù)時間＞6周的蕁麻疹［4］。慢性蕁麻疹存在病情遷延反復、臨床療效不明確的特點，患者疾病負擔沉重，因此，如何對慢性蕁麻疹進行合理的診治備受關注。為探尋經(jīng)濟適宜的慢性蕁麻疹治療方案，國內外均開展了該疾病治療藥物的經(jīng)濟學評價研究。由于疾病和藥物的復雜性，不同的藥物經(jīng)濟學模型設計和分析方法會影響研究的結果和質量，需要進行總結與梳理。為此，本研究對中英文數(shù)據(jù)庫研究文獻中慢性蕁麻疹藥物經(jīng)濟學評價的模型和方法進行綜述，以期為規(guī)范該疾病的藥物經(jīng)濟學研究方法提供參考。

1 .資料與方法

1.1 文獻納排標準

本研究采用文獻檢索方式進行文獻收集。納入的研究對象為慢性蕁麻疹患者，治療方案為口服治療藥物。結局指標為成本、效果、增量成本-效果比（incremental cost-effectiveness ratio，ICER）等。

納入標準：公開發(fā)表的慢性蕁麻疹患者使用口服藥物治療的藥物經(jīng)濟學評價研究。

排除標準：①講座、個案報告、會議摘要、綜述等。②非疾病治療角度的研究（如疾病篩查的藥物經(jīng)濟學評價研究）。③非中文或英文語種研究。④重復文獻。

1.2 文獻檢索策略

以“蕁麻疹/慢性蕁麻疹”“成本效果”“成本效用”“藥物經(jīng)濟學”等為檢索詞，檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普網(wǎng)等中文數(shù)據(jù)庫；采用主題詞加自由詞相結合的方式檢索英文數(shù)據(jù)庫，包括Wiley online library、PubMed、Springer圖書館等數(shù)據(jù)庫，主題詞包括“urticaria” “cost effectiveness”“cost utility” “pharmacoeconomics”等。檢索文獻的發(fā)表時間無限制。文獻檢索策略見表1。

表1 文獻的檢索策略

1.3 文獻篩選與資料提取

由2位評價員獨立篩選所得文獻，并對納入文獻進行資料提取。如遇分歧或爭議，則雙方討論解決或由第3位評價員確認。資料提取內容主要包括：①納入研究的基本特征：包括標題、第一作者、發(fā)表時間、國家、研究角度等。②治療情況：包括干預組和對照組的治療方案、用藥周期等。③模型方法和研究假設：包括模型框架、健康狀態(tài)、研究時限、模型周期等。④模型參數(shù)：包括成本類型、健康結果的選擇、不良事件（adverse event，AE）等。⑤不確定性分析：包括情境分析、亞組分析、敏感性分析、間接比較等。最后采用Excel 2019軟件進行數(shù)據(jù)提取與處理。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

按照上述檢索策略初次檢索出中文文獻80篇，剔除重復文獻與不符合納排標準的文獻，根據(jù)標題摘要以及全文篩選得到27篇文獻。英文文獻初篩得到28篇，根據(jù)標題摘要以及全文進行篩選得到5篇文獻。文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻檢索流程圖

2.2 慢性蕁麻疹藥物經(jīng)濟學研究文獻情況

梳理納入研究的27篇中文文獻（表2），研究目標適應癥大多為慢性蕁麻疹［5-31］。僅1項研究中納入了急性、慢性蕁麻疹2種適應癥［14］；研究中均未使用經(jīng)濟學評價模型，而是采用簡單的療程成本-臨床效果分析法，以及治療有效率無顯著差異的最小成本法；文獻中均未明確研究角度，所納入成本多為單療程治療費用，療程設置多為14～28天，臨床效果指標均選用了治療有效率；文獻中大多進行了藥品價格變動的敏感性分析，但沒有開展多變量分析和概率敏感性分析；文獻中干預措施以抗組胺藥為主，此外還包括中藥復方甘草酸苷片、去蕁湯等中成藥；有2篇對比了4種干預措施的經(jīng)濟性［21，25］，10篇對比了3種干預措施的經(jīng)濟性，15篇對比了2種干預措施的經(jīng)濟性。

表2 納入研究的中文文獻

對本研究納入的5篇英文文獻進行梳理［32-36］，研究目標適應癥均為慢性蕁麻疹病；其中，2篇研究使用了馬爾科夫模型對慢性蕁麻疹病程進行了長期模擬［34-35］，另3篇研究則是依托臨床試驗結果的經(jīng)濟學評價［32-33，36］。文獻中都有明確的研究視角，為社會視角或患者視角；干預措施同樣以抗組胺藥為主；奧馬珠單抗近幾年開始受到人們關注；馬爾科夫模型研究的健康產(chǎn)出指標均為質量調整生命年（quality adjusted life years，QALY）［34-35］， 依托臨床試驗的研究則以癥狀指標或量表評分為產(chǎn)出參數(shù)［32-33，36］（表3）。

2.3 慢性蕁麻疹的短期成本-效果研究

基于成本和臨床效果的藥物經(jīng)濟學研究通常是短期研究。其成本主要為診療過程中的醫(yī)藥成本；健康產(chǎn)出主要使用臨床療效結局指標，包括治療有效率和各類蕁麻疹患者自評量表得分。慢性蕁麻疹患者自評用量表可評估疾病活動度、影響程度及病情控制情況，經(jīng)常應用于藥物經(jīng)濟學研究中。文獻中的常用量表包括：①活動度評估：7日蕁麻疹活動度評分（urticaria activity score 7，UAS7）及血管性水腫活動度評分。②疾病影響程度評估：慢性蕁麻疹患者生活質量評估問卷，血管性水腫患者生活質量評估問卷。③病情控制情況評估：蕁麻疹控制程度測試（urticaria control test，UCT），血管性水腫控制程度測試。

2.4 慢性蕁麻疹的馬爾科夫模型研究

衛(wèi)生經(jīng)濟學評價中對于病情遷延及需要經(jīng)過較長時間才能達到疾病終點事件的疾病，通常采用馬爾科夫模型來進行研究。慢性蕁麻疹是一種易于復發(fā)的過敏性皮膚疾病，適用于馬爾科夫模型研究。

本研究中文文獻列出的慢性蕁麻疹藥物經(jīng)濟學評價均未使用馬爾科夫模型法。Graham等［34］的研究構建了馬爾科夫模型結構，通過模擬慢性蕁麻疹治療后的疾病轉歸情況來計算干預措施下患者長期成本與健康產(chǎn)出（圖2實線）。在該模型中，慢性蕁麻疹發(fā)作為初始狀態(tài)，治療后可進入治愈、穩(wěn)定及輕中重度蕁麻疹5種疾病狀態(tài)（采用UAS7評分作為狀態(tài)區(qū)分依據(jù)）；其后均可能維持原狀態(tài)或進入自發(fā)性緩解；治愈、穩(wěn)定、輕度這3種狀態(tài)有可能復發(fā)進入較重的狀態(tài)。Kanters等［35］的研究模型在上述模型基礎上增加了5種狀態(tài)之間的相互轉化情況，更加細化且復雜（圖2虛線），且忽略了輕中重之間互相轉化的情況，但治愈、輕、中、重狀態(tài)可分別與穩(wěn)定狀態(tài)互相轉化。

圖2 慢性蕁麻疹馬爾科夫模型架構

3 討論

本研究通過對慢性蕁麻疹藥物經(jīng)濟學研究文獻的檢索與分析，梳理了當前該病種藥物經(jīng)濟學研究的模型架構與研究方法，以期為今后慢性蕁麻疹藥物經(jīng)濟學研究提供科學參考。

從研究文獻來看，中英文文獻研究的方法和內容差異較大。中文文獻中的慢性蕁麻疹藥物經(jīng)濟學研究以短期療效觀察為主，未考慮治療后復發(fā)等長期事件對藥品經(jīng)濟性的影響，對該疾病診療工作有一定的參考意義，但整體價值偏低。相比而言，英文文獻中的研究則以長期療效觀察或模型推導法為主，注重覆蓋長期復發(fā)情況，研究多采用社會視角及納入勞動力損失等全面成本。國內外慢性蕁麻疹的藥物經(jīng)濟學研究均以抗組胺藥為主，反映出該類藥物是慢性蕁麻疹治療的主要方案；中文文獻中的研究涉及部分中藥組方和中成藥。此外，英文文獻研究中還出現(xiàn)了奧馬珠單抗等新藥。

從研究模型架構而言，由于慢性蕁麻疹的長期性和反復性，單純考慮短期醫(yī)療成本和療效是不充分的，應建立體現(xiàn)長期結果的研究模型。這方面我國現(xiàn)有研究還尚顯不足。英文文獻中較多使用了馬爾科夫模型技術，將慢性蕁麻疹分為治愈、穩(wěn)定以及輕中重等5個等級，全面考慮了治療后復發(fā)與自發(fā)性緩解等情況的發(fā)生，可全面體現(xiàn)治療藥物的經(jīng)濟性，值得未來在該病研究中借鑒參考。

本研究也存在一些局限和不足，由于本研究中所納入文獻主要為中英文數(shù)據(jù)庫中已公開發(fā)表的文獻，并未覆蓋其他語種的文獻，及由于某些原因未公開發(fā)表的文獻，分析結果可能存在一定偏倚。此外，由于慢性蕁麻疹病情反復遷延，需要長期隨訪觀察才能了解病情發(fā)展情況，從而建立評價模型，而國內慢性蕁麻疹藥物經(jīng)濟學研究未能采用長期模型研究，可能也是受制于相關研究數(shù)據(jù)匱乏。期望未來會有更長期、更全面的慢性蕁麻疹醫(yī)學研究數(shù)據(jù)，以支持開展慢性蕁麻疹的長期藥物經(jīng)濟學研究。