蠲痹湯加減治療膝骨關節炎氣滯血瘀證療效研究

徐道情,歐 梁,黃維琛,李晶晶,齊 麒,楊慶林,劉 成,譚旭儀

(1.貴州省第二人民醫院,貴州 貴陽 550001;2.貴州中醫藥大學第二附屬醫院,貴州 貴陽 550001;3.湖南省中醫藥研究院,湖南 長沙 410006;4.貴州中醫藥大學,貴州 貴陽 550002)

骨關節炎(Osteoarthritis,OA)是一種嚴重影響老年人生活質量的疼痛性關節疾病,以膝骨關節炎(Knee osteoarthritis,KOA)最為常見[1]。我國癥狀性KOA的患病率為8.1%,KOA疼痛的特征是從間歇性負重痛到持續的慢性疼痛[2-4]。中醫藥能有效緩解KOA患者疼痛,且不良反應少,可減少非甾體鎮痛藥物的使用[5-6]。針對本病復雜的發病機制,本研究從氣虛、血瘀、絡痹三方面立論,即氣血虧虛,氣滯血瘀,絡脈痹阻,并運用具有益氣活血通絡作用的蠲痹湯加減治療本病,獲得了較好的臨床療效。本研究旨在觀察蠲痹湯加減對KOA氣滯血瘀證患者疼痛及炎癥水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 樣本量估算主要參照既往發表的相關文獻[7],運用NCSS-PASS V11.0.7 軟件計算得出,每組需30例,共納入60例。選取2020年3月至2021年6月就診于貴州中醫藥大學第二附屬醫院骨一科門診,符合膝骨關節炎氣滯血瘀證診斷患者60例為研究對象,按隨機數字表法分為觀察組、對照組,每組30例。觀察組:男性13例,女性17例;年齡50～70歲,平均(61.3±6.3)歲;病程3～20個月,平均(12.4±7.7)個月;體重指數20.5～30.5 kg/m2,平均(25.9±2.5)kg/m2;Kellgren&Lawrence(K-L)分級中Ⅱ級13例、Ⅲ級17例。對照組:男性14例,女性16例;年齡50～70歲,平均(60.8±6.1)歲;病程3～36個月,平均(13.7±8.0)個月;體重指數20.8～30.5 kg/m2,平均(25.5±2.6) kg/m2;K-L分級中Ⅱ級11例、Ⅲ級19例。兩組患者治療前一般資料比較,差異無統計學意義(均P>0.05),具有可比性。本研究通過貴州中醫藥大學第二附屬醫院醫學倫理委員會審核(編號PY2019036)。本次研究目的、治療方法、相關風險告知患者及其家屬,且患者或其家屬簽署知情同意書。西醫診斷標準參照《骨關節炎診療指南》[8]制定:①近1個月內反復的膝關節疼痛;②X線片(站立位或負重位)示關節間隙變窄,軟骨下骨硬化和(或)囊性變,關節緣骨贅形成;③年齡≥50歲;④晨僵時間≤30 min;⑤活動時有骨摩擦音(感)。滿足診斷標準①+(②、③、④、⑤中的任意2條)即可診斷為膝骨關節炎。中醫辨證標準根據《膝骨關節炎中西醫結合診療指南》[9]中氣滯血瘀證確定。主癥:關節疼痛如刺或脹痛,休息疼痛不減,關節屈伸不利;次癥:面色晦暗,舌質紫暗,或有瘀斑;脈沉澀。所納入患者均由中醫骨傷科高級職稱醫師進行診斷及辨證。病例納入標準:同時符合上述KOA西醫診斷、中醫證候診斷標準的患者;具備近1個月內膝關節負重正側位X線資料,且K-L為Ⅱ-Ⅲ級者;年齡50～70歲;近1個月內未采用其他方法治療或服用其他藥物者。排除標準:腫瘤、骨折、類風濕等其他原因導致膝關節疼痛者;伴有心、腦、肝、腎、造血系統等其他嚴重疾病或精神病患者;無法配合完成病例資料收集、依從性差的患者。

1.2 治療方法 所有患者均給予健康宣教,指導患者進行股四頭肌等長收縮運動。健康宣教:建議患者改變不良生活習慣,如避免長時間跑、跳、蹲,同時減少或避免上下樓梯、爬山等。控制體重;以低強度有氧運動、關節周圍肌肉力量鍛煉、水上運動為主鍛煉[10]。股四頭肌等長收縮運動:取仰臥位雙下肢自然伸直,然后用力伸直患側膝關節、背踝關節,使股四頭肌肌張力5～10 s后松弛1次,10次為一組,每天早、中、晚分別進行五組訓練,每天共訓練150次[11]。

1.2.1 對照組:給予依托考昔片(國藥準字H20193273)60 mg/d,1次/d,飯后服用,共治療2周。

1.2.2 觀察組:給予中藥蠲痹湯加減口服。組方:黃芪20 g,當歸、防風各10 g,川牛膝、姜黃、獨活、赤芍、桑寄生各6 g,地龍8 g,甘草3 g,飲片由貴州中醫藥大學第二附屬醫院中藥房提供(批號20190801),經本院藥學部黎豫川副主任中藥師鑒定合格,執行標準為《中華人民共和國藥典》2015版一部。由醫院煎藥房使用機器代煎成每劑300 ml,分成每袋150 ml閉合包裝,取藥后放于4 ℃冰箱保存。每日1劑,分早、晚餐后1 h溫服。兩組均連續治療2周。

1.3 觀察指標 測量治療前、治療2周后兩組視覺模擬評分(Visual Analogous Scale,VAS)[12]、西安大略和麥克馬斯特大學骨關節炎指數(Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index,WOMAC)[13]、臨床療效、中醫證候積分、膝關節液中的腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor alpha,TNF-α)、白介素-1β(Interleukin-1β,IL-1β)、白介素-6(Interleukin-6,IL-6)的表達水平。

1.4 療效標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[14]擬定。臨床控制:關節疼痛、僵硬等癥狀消失,關節活動正常,積分減少≥95%;顯效:疼痛、僵硬等癥狀消失,關節活動不受限,95%>積分減少≥70%;有效:疼痛、僵硬等癥狀基本消除,關節活動輕度受限,70%>積分減少≥30%;無效:疼痛、僵硬等癥狀與關節活動無明顯改善,積分減少<30%。中醫證候積分參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[14]擬定。主證:膝關節疼痛、功能、腫脹、晨僵等情況;次證:面色為評價指標;舌脈不計入評分;以患者回答“無、輕、中、重”分別計0、1、2、3分,總分為15分。關節液留取操作方法:患者取平臥位,充分暴露膝關節,屈膝90°,常規消毒,采用髕骨下外側入路,穿刺進入關節腔,分別于治療前、治療2周抽取關節液約2 ml,置于Eppendorf管中,-20 ℃下保存待檢。采用酶聯免疫吸附法(Enzyme-linked immuno sorbent assay,ELISA)測定關節液中TNF-α、IL-1β、IL-6表達水平,試劑盒購自上海茁彩生物科技有限公司。安全性評價:治療前、治療2周后檢測患者肝、腎功能,記錄治療期間患者出現的其他不良反應。

2 結 果

2.1 兩組患者治療前后VAS、WOMAC評分比較 見表1。兩組患者治療前VAS、WOMAC評分比較,差異無統計學意義(均P>0.05)。治療后兩組VAS評分比較,差異無統計學意義(P>0.05);而觀察組WOMAC評分低于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)。

表1 兩組患者VAS、WOMAC評分比較(分)

2.2 兩組患者臨床療效比較 見表2。兩組患者治療后總有效率比較,差異無統計學意義(P>0.05),說明觀察組在緩解KOA臨床癥狀方面與對照組療效相當。

表2 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

2.3 兩組患者治療前后中醫證候積分比較 見表3。兩組患者治療前中醫證候積分比較,差異無統計學意義(P>0.05)。治療后觀察組中醫證候積分低于對照組,差異有統計學意義(t=-2.54,P<0.05)。

表3 兩組患者治療前后中醫證候積分比較(分)

2.4 兩組患者關節液TNF-α、IL-1β、IL-6比較 見表4。兩組治療前TNF-α、IL-1β、IL-6比較,差異無統計學意義(均P>0.05)。治療后兩組關節液中TNF-α、IL-1β、IL-6均降低,差異有統計學意義(P<0.05)。治療后觀察組TNF-α、IL-1β均低于對照組,差異有統計學意義(P<0.05);兩組IL-6水平比較,差異無統計學意義(P>0.05)。

表4 兩組患者關節液TNF-α、IL-1β、IL-6比較(pg/ml)

2.5 兩組患者安全性比較 兩組患者治療前后,肝腎功能無異常改變。觀察組未發生不良反應事件,對照組出現上腹部不適2例、惡心1例,均休息后好轉。

3 討 論

KOA能影響整個關節組織,包括軟骨、軟骨下骨、滑膜、半月板、韌帶、關節周圍肌肉病變[15]。關節疼痛是迫使患者就診的主要原因,KOA相關的疼痛具有復雜的病理生理學機制,包括神經性周圍和中樞異常,以及關節結構的局部炎癥損傷[16]。此外,KOA疼痛受多種因素影響,如情緒、肥胖、睡眠障礙、休息、活動模式等[17]。研究表明,在經歷疼痛的KOA患者滑液中,炎癥因子如IL-6、TNF-α不斷升高[18]。此外,IL-1β通過調節炎癥細胞因子,如IL-6、誘導性一氧化氮合酶、環加氧酶-2等的釋放發揮炎癥作用[19]。本研究結果表明,蠲痹湯加減可明顯降低KOA患者關節液中TNF、IL-1β、IL-6水平,改善關節疼痛和功能。

KOA歸屬于中醫“痹癥”范疇,本病臨床證型較多,氣滯血瘀證是最常見證型之一。《癥因脈治》認為:“痹者閉也。”針對本病復雜的發病機制,本研究從“氣虛、血瘀、絡痹”三方面立論,即氣血虧虛、氣滯血瘀、絡脈痹阻。《千金要方》:“人年五十以后,陽氣日衰,損與日增。”膝痹多為中老年患者,其肝腎氣血日益虧虛,致筋骨失養不榮,出現骨關節退變及損傷。氣虛日久則運血無力,血液凝滯成瘀,體現了膝痹“因虛致瘀”的發生機制。瘀血阻滯氣機,導致氣滯,進而加重血瘀。《醫林改錯》:“痹由瘀血致病”,提示本病可“因瘀致痹”。絡脈是運行全身氣血的通路,痹證日久則入絡,致脈絡痹阻,膠痼難解,符合葉天士“久病入絡”“久痛入絡”的論述。將KOA發病過程分為前后兩個層次,氣虛在先,脈絡痹阻于后,而血瘀是聯系前后二者之間極為重要的病理階段。有研究者探討了KOA患者中醫證素與疼痛的關系,發現血瘀是影響疼痛的主要中醫證素[20-21]。

本研究采用益氣活血、通絡蠲痹為主要治法,在《楊氏家藏方》蠲痹湯的基礎上進行遣方組藥。蠲痹湯加減以黃芪甘溫大補元氣、補益氣血,使氣旺則血行,瘀去絡通,當歸補血活血,歸芪合用益氣活血、蠲痹通絡,共為君藥;臣以姜黃、赤芍、牛膝,行氣活血通絡,姜黃、赤芍,活血散瘀、行氣止痛而不傷血,牛膝入血分,性善下行,能祛瘀血,通血脈,并引瘀血下行;佐入桑寄生、獨活、防風,祛寒濕、補益肝腎、強筋壯骨,且桑寄生質潤,能逐血中風濕兼能潤筋通絡,獨活專入足少陰腎經,防風祛一身之風而勝濕,可載黃芪補氣達于周身,黃芪得防風疏散而不留邪,防風得黃芪則祛邪而不傷正,散中寓補,相反相成;地龍通經活絡、力專善走,并引諸藥直達絡中,甘草助氣血生化、緩急止痛、調和諸藥,共佐使藥;諸藥合而用之,可奏氣旺、瘀消、絡通,諸癥可愈。本研究結果表明,蠲痹湯加減可改善患者中醫證候積分,取得較好療效。

現代藥理學研究表明,黃芪有效成分可減輕KOA患者軟骨細胞氧化應激反應及炎癥因子分泌,促進損傷軟骨修復[22-23];牛膝主要通過調控免疫炎癥反應減輕炎癥損傷,抑制軟骨細胞凋亡,保護軟骨[24]。當歸有效提取物可負向調節炎癥因子,緩解炎癥介質對軟骨和骨的破壞,調節軟骨細胞代謝以延緩軟骨退變[25]。赤芍、姜黃、牛膝、地龍等均具有抗血小板聚集,改善血液循環、抗炎、抗氧化等多方面藥理作用。由于試驗納入標準設置較為嚴格,導致病例數較少,不排除這對試驗結果穩定性的影響,日后的研究設計將借鑒真實世界研究方法。KOA屬慢性疾病,易反復發作,而本研究僅觀察了短期療效,未來將對藥物中長期效果開展隨訪。

綜上所述,基于益氣活血通絡法的蠲痹湯加減對KOA氣滯血瘀證具有良好療效,該方可有效降低關節內炎癥反應,改善關節疼痛和功能,提高KOA患者生活質量。