度普利尤單抗治療獲得性反應性穿通性膠原病合并特應性皮炎1 例

楊亞敏，曹 源，門月華，張 倩，李東明，張春雷

北京大學第三醫院皮膚科，北京，100191

反應性穿通性膠原病是一種罕見的皮膚病，其特征是變性膠原纖維通過表皮排出。該病具體發病機制尚不明確，目前根據病因可分為遺傳性和獲得性，遺傳性相對少見，而獲得性則通常見于成年人，常合并其他系統疾病。該病目前沒有標準的治療方案。本文報道度普利尤單抗治療獲得性反應性穿通性膠原病合并特應性皮炎1 例，為臨床醫師在治療方面提供更多的思路。

1 病例資料 患者男，45 歲，因“四肢反復起丘疹伴癢10 余年，泛發全身伴痛癢2 個月余”于2022 年1 月14 日收入北京大學第三醫院。10 余年前患者雙下肢出現散在丘疹，伴瘙癢，后累及雙上肢，曾在外院就診，診斷為“濕疹”，口服抗組胺藥、外用激素藥膏、激素封閉、液氮冷凍治療，皮疹有所好轉，但反復發作，夏重冬輕。1 年前，在注射疫苗后，次日患者臀部出現鮮紅斑，其上散在臍凹狀丘疹，伴痛癢。21 d 后注射第2 次疫苗后紅斑面積較前稍擴大，丘疹較前增多，就診于外院，予復方倍他米松7 mg 肌內注射，每個月注射1 次，共注射3 次，其臀部皮疹消退。2 個月前，在注射第3 針疫苗后，次日患者的雙手掌出現小水皰，后雙上肢、軀干部出現紅斑，伴痛癢，患者述皮疹與1 年前相似，就診于外院，予復方倍他米松7 mg 肌內注射，數天后皮疹消退。1 個月前雙前臂屈側、腹部出現大片鮮紅斑，其上散在分布數個丘疹，伴痛癢，就診于外院，予復方倍他米松7 mg 肌內注射，醋酸潑尼松片10 mg(口服，3 次/d)，皮損無明顯好轉。10 d 前再次就診于外院，診斷為“中重度特應性皮炎”，予度普利尤單抗(Dupilumab) 600 mg 皮下注射治療，醋酸潑尼松片5 mg(口服，3 次/d)，瘙癢較前減輕，皮疹較前稍好轉。既往有2 型糖尿病、甲狀腺功能減退、高血壓病、高脂血癥4 年余，姐姐患有“濕疹”。

體格檢查：體質量指數37.2 kg/m2，全身各系統查體未見明顯異常。皮膚科檢查：雙上肢、腹部大片鮮紅斑基礎上泛發群集分布直徑4～ 6 mm圓形角化性丘疹，中央有臍凹，呈棕褐色，內含黏著性角質栓，質韌，可見Koebner 現象。雙小腿可見散在豆粒至硬幣大小暗褐色丘疹、斑塊，表面少量鱗屑，周圍暗褐色色素沉著(圖1)。

圖1 患者入院時皮疹表現 A、B、C：腹部、上肢鮮紅斑基礎上泛發分布中央有臍凹的圓形角化性丘疹，內含黏著性角質栓；D：前胸Koebner 現象陽性；E、F：雙小腿散在豆粒至硬幣大小暗褐色丘疹、斑塊

實驗室及輔助檢查如下。免疫球蛋白七項：IgE 88.58 IU/mL(參考值0～ 60 IU/mL)，葡萄糖10 mmol/L(參考值3.9～ 6.1 mmol/L)，HbA1c 10.7%(參考值4.0%～ 6.0%)；風濕三項：ASO 140 IU/mL(參考值＜125 IU/mL)，血常規、尿常規、糞常規、凝血、肝腎功、紅細胞沉降率、降鈣素原、術前免疫八項、腫瘤標志物、自身免疫相關抗體均正常或陰性。腹部超聲提示有脂肪肝。心電圖、胸部X 線檢查未見明顯異常。前胸皮膚組織病理：角化過度、角化不全，表皮乳頭瘤樣增生，可見兩處表皮至真皮淺表潰瘍形成，潰瘍區見嗜堿性物質及中性粒細胞、碎核浸潤，潰瘍周圍真皮乳頭層基底膜帶下方灶狀纖維素樣壞死，部分真皮淺層可見嗜堿性物質沉積，真皮淺層血管擴張充血，血管周圍輕度單一核為主的炎細胞浸潤，伴有個別中性粒細胞，未見血栓，真皮深部個別小血管壁可見淋巴細胞浸潤(圖2A，圖2B)。免疫熒光未見異常免疫球蛋白沉積，特殊染色：彈力纖維Verhoeff-VanGiesonV 陽性、Masson 三色陽性、纖維素染色陰性(圖2C，圖2D)，未見明顯血管異常或血栓，排出物中可見膠原纖維，符合反應性穿通性膠原病。

圖2 病理檢查圖片 A：表皮至真皮淺層潰瘍形成(HE，40×)；B：潰瘍區見嗜堿性物質及中性粒細胞、碎核浸潤(HE，200×)；C：Masson 三色染色陽性，排出物中可見膠原纖維(400×)；D：彈力纖維染色陽性(400×)

診斷及治療經過：入院后診斷考慮為“獲得性反應性穿通性膠原病(aquired reactive perforating collagenosis，ARPC)，特應性皮炎”。入院后繼續度普利尤單抗皮下注射300 mg(1 次/2 周)，口服甲潑尼龍 12 mg(1 次/d)，治療1 周后瘙癢明顯緩解，臍凹樣丘疹基本變平，紅斑大部分消退(圖3)，1 周后患者停止口服激素，繼續度普利尤單抗300 mg(1 次/2 周)維持治療2 個月，皮疹逐漸減輕，未再復發。

圖3 治療1 周后皮疹大部分消退

2 討論 反應性穿通性膠原病是一種罕見的皮膚病，其典型特征是經表皮排出變性膠原纖維。目前推測病因可分為遺傳性和獲得性。獲得性常見于成年人，常伴嚴重瘙癢，與多種系統性疾病有關[1]，在糖尿病和終末期腎病患者中尤為常見。其病變可發生在身體任何部位，好發于軀干和四肢，尤其是下肢，常伴有瘙癢，偶伴疼痛。好發年齡為40～ 50 歲，無性別差異[2]。

ARPC 重要的發病機制是真皮的變性膠原經表皮排出，但具體病因和具體發病機制至今仍不清楚，小血管供血不足和炎癥細胞浸潤可能引發了真皮乳頭膠原的壞死，由瘙癢和搔抓引起的淺表微創傷可以作為觸發因素引起皮損的產生，即Koebner 現象[3]。在獲得性穿孔性皮膚病病變的表皮凹陷周圍發現轉化生長因子3 的過度表達，該因子在傷口愈合和結締組織重塑中發揮作用。還發現獲得性穿孔性皮膚病組織中的基質金屬蛋白酶增加，表明這些因素可能有助于調節表皮止血和改變細胞外基質蛋白重塑[4-5]。晚期糖基化終產物受體是一種多配體跨膜受體，在炎癥反應中起著重要作用，其在皮膚病變處的過表達可能參與了ARPC 的發病機制[6]。目前也有報道使用免疫抑制劑[7]、免疫調節劑[8]、抗病毒藥物[9]、分子靶向抗腫瘤藥物[10]后出現獲得性穿孔性毛囊炎或ARPC 的病例。

ARPC 臨床表現通常起初表現為暗紅色丘疹，瘙癢明顯，后丘疹中央逐漸有臍凹，臍凹中央含有黏著性角栓，粘連緊密，不易剝脫，質地堅硬如皮革狀，部分皮損互相融合。皮疹此起彼伏，愈合后留有色素減退區或瘢痕，Koebner 征可陽性。ARPC 的診斷需依據患者的病史、臨床表現和組織病理檢查。ARPC 診斷標準(Faver 等[11]的標準)：18 歲后發病，皮損為臍凹狀的角化性丘疹或結節，中央見黏著性角栓，不易脫落，病理檢查示壞死的嗜堿性膠原組織消除呈杯狀表皮凹陷。在大多數情況下，ARPC 臨床診斷是由特征性的組織病理學支持或證實的，有時可能需要重復活檢。組織學特征因疾病的分期而不同：在早期階段，退化的膠原纖維在真皮乳頭中累積，表皮增生；在更成熟的病變中，表皮形成杯狀凹陷，其上覆蓋嗜堿性角蛋白栓，其由炎癥細胞、角蛋白碎片和變性膠原纖維組成。使用VanGieson 或Masson 三色染色膠原纖維，可觀察到杯狀基底部變性膠原纖維沿垂直方向經表皮排出[12-13]。

ARPC 的目前無特效及標準的治療方法，大多為治療成功的個案報道，治療的目標是緩解瘙癢和控制潛在的疾病[14-15]。聯合使用兩種或兩種以上的藥品治療可能有助于改善皮膚癥狀[16]。最近發現IL-4 和IL-13 直接作用于瘙癢神經元以促進瘙癢，并且發現在小鼠和人類感覺神經元中IL-4Rα(IL-4 受體和IL-13 受體的一部分)表達并具有功能活性[17]。度普利尤單抗是一種針對IL-4Rα的全人源單克隆抗體，已被批準用于治療中度至重度特異性皮炎[18]，并且還被證明對結節性癢疹、瘙癢性苔蘚結節、扁平苔蘚和其他瘙癢性疾病(如慢性不明原因瘙癢癥、尿毒癥性瘙癢癥和惡性腫瘤相關性瘙癢癥)有效[17]。本例患者此次發作前期用激素治療效果欠佳，用度普利尤單抗治療后瘙癢明顯減輕，止癢后皮疹消退。文獻中曾報道2 例老年特應性皮炎合并獲得性反應性穿通性膠原病患者應用度普利尤單抗后瘙癢減輕，皮疹取得緩解[19]。因此我們推測度普利尤單抗可以作為治療ARPC 合并特應性皮炎的一種替代選擇。

作者貢獻楊亞敏：撰寫初稿，總體構思；曹源：調查研究；門月華：審讀修訂，資金獲取；張倩：資源提供；李東明、張春雷：監督指導。