1 例PURA 綜合征的臨床及遺傳學特征并文獻復習

王秋紅，張 淇，王楊陽，盧 倩，敦 碩，鄒麗萍

解放軍醫學院，解放軍總醫院兒科醫學部，北京 100853

富含嘌呤的元件結合蛋白A(purine-rich element-binding protein A，PURA) 基因位于染色體5q31，為編碼高度保守的含有322 個氨基酸的PURA 蛋白Pur-alpha。PURA 結構域包括3 個PUR 序列，分別為PURⅠ、PURⅡ和PURⅢ。Pur-alpha 參與基本的細胞功能，包括復制、轉錄、翻譯和細胞生長，對大腦發育、神經元增殖及突觸形成具有重要作用[1-2]。PURA 基因變異可導致PURA 綜合征(OMIM 600473)，主要表現為發育落后、新生兒期肌張力低下/喂養困難/呼吸異常、運動障礙、癲癇、面部畸形特征等；亦可存在頭顱MRI 異常，多為非特異性，主要見于髓鞘形成延遲[3-6]。目前國內僅報道2 例PURA 綜合征。本研究報道了1 例以肌張力減退為主要表現的PURA 綜合征患者，回顧總結了相關文獻，加強臨床醫師對該病的認識，并強調早期遺傳學檢測的重要性。

病例資料

1 臨床表現 患兒男，2 歲10 月齡，因“肌張力低下2 年余”于2022 年6 月就診于解放軍總醫院，患兒系第2 胎第2 產，胎齡41+5 周，經陰道分娩，出生時體質量3.8 kg，頭圍38 cm，身高53 cm，無出生缺氧窒息史。新生兒期嗜睡多，喂養可，生后42 d 齡于健康體檢時發現肌張力低下，并給予康復治療，高壓氧及神經節苷脂治療。目前患兒存在精神運動發育落后，認知差，反應慢，易驚嚇，流涎多；面部畸形特征：長臉，眼距寬，內眥贅皮，扁平鼻梁，高發際線；語言障礙，只會說兩個字詞語。患兒發育較正常者延遲，出生后追物追聽差，4 月齡逗笑，5 月齡才開始追物追聽、抬頭，7 月齡偶會發“爸爸”音，9 月齡獨坐，10 月齡翻身，1 歲9 月齡會爬及扶站，2 歲5 月齡會走路。患兒無既往病史，無家族陽性史。入院體格檢查：神清，精神可，大頭(頭圍51 cm)，雙眼位異常，眼窩深，對光反射正常，下肢肌力Ⅳ級，四肢肌張力低，反射減弱，病理征陰性。頭顱MRI 及腦電圖未見異常，血尿串聯質譜檢測正常。Gesell 發育診斷量表提示發育商為38.58，適應行為(適應性、大動作、精細動作、語言、個人-社交) 綜合評估結果為重度缺陷。

2 遺傳學檢測 全外顯子組的家系檢測結果提示患兒PURA 基因變異，chr5：139494229，exon1，c.463T＞C p.Tyr155His (NM_005859.4)，錯義變異，經Sanger 測序證實為新生變異(圖1)。該變異位點在千人數據庫、ExAC 等正常對照人群數據庫及ClinVar、HGMD 數據庫均未見報道，為新發現的變異位點。采用生物信息學軟件預測其致病性，Mutation taster 預測結果為Disease causing,PolyPhen-2 提示Probably damaging(1.000)，ACMG分級具有可能致病性，致病證據為PS2+PM2 +PP3，診斷為PURA 綜合征。

圖1 本例患兒的PURA 基因變異位點(chr5:139494229，c.463T＞C p.Tyr155His)(NM_005859.4)及其父母的Sanger 測序結果Fig.1 PURA gene mutation site (chr5:139 494 229,c.463T＞C p.Tyr155his) (NM_005859.4) and Sanger sequencing results of the parents

討論

本文以“PURA”“PURA syndrome”“Pur-alpha”為檢索詞檢索PubMed (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)、人類基因組變異數據庫(HGMD，http://www.hgmd.cf.ac.uk)、在線人類孟德爾遺傳數據庫(OMIM，http://omim.org)；以“PURA 綜合征”為檢索詞檢索中國知網(CNKI)和萬方數據庫，檢索時間為建庫至2022 年6 月30 日，篩選報道明確診斷為PURA 綜合征患者的文獻，收集其臨床資料并進行總結，包括臨床表型、基因變異位點及影像學檢查結果等。最終共檢索到了26 篇英文文獻[2-27]，報道158 例PURA 綜合征患者；2 篇中文文獻[28-29]，報道2 例PURA 綜合征患者；總共160 例PURA 綜合征患者，男68 例，女92 例；患者年齡范圍為生后4 d 至48 歲。所有診斷為PURA綜合征的患者均發育落后，包括智力低下、運動落后、語言障礙；131 例存在(81.9%)新生兒期肌張力低下，且肌張力低下可持續至兒童期，甚至成年期；120 例(75%)存在新生兒期喂養困難，嚴重者需要管飼；78 例(48.8%) 存在新生兒期呼吸障礙，包括呼吸窘迫及呼吸暫停等。101 例(64.4%)患者存在面部畸形特征，可見于眼距過寬、內眥贅皮、杏仁狀瞼裂、扁平鼻梁、鼻尖寬且呈三角形、人中長、嘴角下垂、小下頜、長臉、高發際線等。87 例(54.4%) 患者有癲癇發作，其中以肌陣攣發作、全面性強直-陣攣發作及局灶性發作等常見。86 例(53.8%)患者頭顱MRI 異常，可見于髓鞘形成延遲、腦白質發育不良/體積較少、胼胝體發育不良、輕度腦室增寬等，其中最常見的異常表現是髓鞘形成延遲，發生于62 例(38.8%)患者。其詳細臨床表型譜見圖2。

圖2 PURA 綜合征患者的臨床表型譜Fig.2 Clinical profile of patients with PURA syndrome

PURA 基因的變異類型包括錯義變異、移碼變異、無義變異、框內缺失等。文獻復習共報道了117 個不同的氨基酸位點變異，其中，移碼變異51 例(43.6%)、錯義變異36 例(30.8%)、無義變異19 例(16.2%)、框內缺失9 例(7.7%)、缺失插入2 例(1.7%)。所有變異類型中，移碼變異類型最常見。在變異來源明確的相關位點報道中，所有的變異位點均為新生變異，即其父母均為野生型。另外，最常發生的變異位點有c.289A＞G p.Lys97Glu、c.697_699del p.Phe233del、c.734G＞C p.Arg245Pro、c.812_814del p.Phe271del。

PURA 綜合征是PURA 基因變異導致的單基因常染色體顯性遺傳病，其可導致神經發育障礙，于2014 年首次被報道[27,30]。早期關于小鼠模型的研究提到，PURA 基因敲除小鼠可表現出喂養問題、運動障礙、步態異常及癲癇發作等；組織學分析顯示腦區及其他器官的細胞增殖減少，神經元和樹突的數量減少，這證實了PURA 基因在大腦發育和神經保護功能中的重要作用[31-32]。

PURA 綜合征常見的臨床表現有新生兒期的肌張力低下、喂養困難、嗜睡、呼吸障礙以及發育落后、癲癇、運動障礙等[3-4]。本文通過文獻復習總結國內外不同臨床表型的發生頻率，最終發現PURA 綜合征患者幾乎全部存在精神運動發育落后伴語言障礙；在新生兒期最常表現為肌張力低下、喂養困難、呼吸障礙、嗜睡；新生兒期及新生兒期后其他較常見的臨床表型包括面部畸形、癲癇、運動障礙(包括刻板動作、共濟失調、舞蹈樣動作等)、斜視、病理性驚嚇反應、便秘。其他可見于PURA 綜合征的表現有胎齡大于41周、流涎、吞咽困難、皮膚松弛、非癲癇性的抽動或凝視、內分泌異常(如維生素D 缺乏癥等)[3,6]，由于一些報道的病例對這些癥狀的描述不全面，故此處未做系統概述。PURA 綜合征患者可存在頭顱MRI 異常，包括髓鞘形成延遲、腦白質體積減小、胼胝體發育不良等[3-4]，本研究通過文獻復習總結出約53.8%患者可存在頭顱MRI 異常，其中以髓鞘形成延遲最常見。本例患兒主要表現為胎齡大于41 周、新生兒期的肌張力低下/嗜睡、流涎、精神運動發育落后伴語言障礙、病理性驚嚇反應，并存在眼距寬、扁平鼻梁等面部畸形特征，其臨床表型符合PURA 綜合征。

PURA 綜合征多在新生兒期即開始發病，但在臨床上，新生兒期存在的肌張力低下、嗜睡、喂養困難等癥狀容易被忽視。在排除產傷、缺血缺氧性腦病等圍生期腦損傷史的情況下，出現上述新生兒期癥狀時，需進一步檢查患者的面部特征，是否存在運動障礙、癲癇等，盡可能完善頭顱MRI 檢測。若頭顱MRI 提示髓鞘形成延遲，臨床醫師需高度警惕PURA 基因變異可能。另外，一半以上的PURA 綜合征患者可發生癲癇，對于癲癇病因不明者，若同時存在明顯的精神運動發育落后，面部畸形特征及髓鞘化延遲時亦需考慮PURA 基因變異可能，尤其是對于表現為肌陣攣發作、全面性強直-陣攣發作及局灶性發作形式者，盡早完善基因檢測以明確診斷。Johannesen 等[3]報道，非截短變異和截短變異均可出現在具有相似表型的患者中，且其在患有和不患有癲癇患者中的分布無顯著差異，本研究總結了117 個不同變異位點，亦未發現明確的基因型-表型相關性。

對于變異類型，我們總結出移碼變異(43.6%)最常見。移碼變異為截短變異，可導致蛋白功能的喪失。另外我們總結了變異頻率較高的4個位點，c.289A＞G(p.Lys97Glu)、c.697_699del(p.Phe233del)、c.734G＞C(p.Arg245Pro)、c.812_814del(p.Phe271del)，明確了其致病性。故對于臨床中發現的PURA 基因變異，若存在以上高頻變異位點，可判別其致病性，并做出相應的臨床診斷。迄今已報道的有遺傳數據來源的患者中，其變異位點均為新生變異，故即使無遺傳病家族史，亦不能排除基因變異這一病因。關于PURA 的基因檢測，主要是通過基因包或全外顯子檢測，其中基因包檢測主要涉及將PURA 基因納入發育障礙和癲癇性腦病基因組[30]。遺傳學檢測至關重要，可進一步幫助明確病因，且下一步的遺傳咨詢有助于減少出生缺陷患兒；故在病因不明確且高度懷疑某種遺傳病時，應盡早完善基因檢測。

Johannesen 等[3]報道在其隊列中，PURA 綜合征患者(雜合變異)的死亡主要與嚴重發育障礙和癲癇有關，而與PURA 變異沒有直接關系。關于純合變異，PURA 純合缺失小鼠顯示出更嚴重的致死性，在出生后28 d 即無法存活[31]。由于缺乏縱向隨訪數據，目前尚無有關病死率的系統描述。目前PURA 綜合征尚無有效的治療方案，主要是對癥和康復治療；另外，研究報道PURA 基因變異相關的癲癇大多為藥物難治性癲癇[3]。故亟須進一步研究PURA 綜合征相關的病理生理機制，探索有效的治療方案。

綜上，PUAR 綜合征的臨床表型以新生兒期癥狀常見，多表現為新生兒期肌張力低下、喂養困難、呼吸困難、嗜睡，其他常見表型包括發育落后、面部畸形特征、癲癇及運動障礙等，頭顱MRI 異常表現以髓鞘形成延遲為主。對于存在以上相關表型且其病因無法解釋者，需警惕PURA基因變異的可能，盡早完善基因檢測。

作者貢獻王秋紅：數據收集和整理，文章撰寫；張淇：數據收集和整理；王楊陽：數據整理；盧倩、敦碩：數據收集；鄒麗萍：提供文章思路，文章修改。

利益沖突所有作者聲明無利益沖突。

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