丹芪精顆粒對(duì)急進(jìn)高原人員的防護(hù)作用研究

李 敏，陸柏辰，齊小榮，王 鵬，秦 麗

1 解放軍總醫(yī)院第六醫(yī)學(xué)中心中醫(yī)醫(yī)學(xué)部，北京 100048；2 66188 部隊(duì)衛(wèi)生連，河南安陽(yáng) 455001

急性高原病(acute mountain sickness，AMS)是因急性缺氧而引起的潛在致命性疾病，主要癥狀有頭痛、頭暈、胃腸不適、疲勞等，可發(fā)展為肺動(dòng)脈高壓、肺水腫、腦水腫等臨床重癥[1]。機(jī)體從急性暴露缺氧環(huán)境下到AMS 的發(fā)生，其機(jī)制和衍變的過(guò)程尚不完全清楚[2-3]。研究發(fā)現(xiàn)，肺循環(huán)在高原暴露后反應(yīng)最早，并且貫穿高原缺氧的急性階段、持續(xù)階段和慢性階段，也是急性高原暴露導(dǎo)致的相關(guān)醫(yī)學(xué)問(wèn)題(如高原肺動(dòng)脈高壓、高原肺水腫和慢性高原病、作業(yè)能力下降等)關(guān)鍵環(huán)節(jié)[4]。一些研究表明，在急性高原暴露下機(jī)體炎癥過(guò)程被激活，多種細(xì)胞因子和炎癥因子參與了AMS 的發(fā)病過(guò)程，揭示了缺氧和炎癥之間相互作用的重要性[5]。急進(jìn)高原發(fā)生AMS 者血清中的白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)等水平均顯著高于未發(fā)生AMS 者[6]。我們既往研究表明，益氣活血中藥黃芪、丹參可通過(guò)改善急性肺損傷微循環(huán)障礙，減輕肺組織的病理?yè)p傷，調(diào)節(jié)促炎因子和抗炎因子的平衡，對(duì)肺有一定保護(hù)作用[7-9]。丹芪精顆粒由黃芪、丹參、黃精等益氣活血中藥組成，具有益氣養(yǎng)陰、活血通脈的功效。本研究以某部赴高原訓(xùn)練為契機(jī)，擬通過(guò)高原現(xiàn)場(chǎng)隨機(jī)對(duì)照研究，進(jìn)一步研究丹芪精顆粒對(duì)急進(jìn)高原人員的防護(hù)作用，對(duì)提升高原環(huán)境下應(yīng)急作戰(zhàn)衛(wèi)勤保障能力、減少戰(zhàn)時(shí)疾病減員、維護(hù)部隊(duì)?wèi)?zhàn)斗力具有現(xiàn)實(shí)意義。

對(duì)象與方法

1 研究對(duì)象 以參加急進(jìn)高原(海拔3 000 m 以上)作訓(xùn)的某部青年男性官兵為研究對(duì)象，按納入和排除標(biāo)準(zhǔn)共入組80 例研究對(duì)象。受試對(duì)象由平原地區(qū)乘坐交通工具至高原某地，到達(dá)高原即刻展開(kāi)作訓(xùn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1) 既往長(zhǎng)期生活在海拔1 000 m 以下地區(qū)的青年男性官兵；(2) 年齡18～35 歲；(3) 進(jìn)入高原前心肺等體格檢查在正常范圍；(4)無(wú)高原生活和工作經(jīng)歷。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)近期有上呼吸道感染病史；(2)進(jìn)駐高原前即有慢性頭痛、頭暈、心臟疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、消化系統(tǒng)疾病者；(3) 存在高原暴露、預(yù)適應(yīng)干預(yù)史；(4)存在精神、神經(jīng)系統(tǒng)疾病史；(5)對(duì)所涉藥物過(guò)敏。該研究獲得解放軍總醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(S2022-236-02)，所有受試者均簽署知情同意書(shū)。

2 樣本量估算 (1)估算依據(jù)：在以紅景天膠囊等單藥或作為對(duì)照的臨床研究文獻(xiàn)中，中藥治療組有效率為60%～ 80%。(2)總樣本量估算：參照文獻(xiàn)報(bào)道與既往臨床經(jīng)驗(yàn)、研究基礎(chǔ)，并咨詢(xún)統(tǒng)計(jì)學(xué)專(zhuān)家，采用CHISS 統(tǒng)計(jì)軟件，設(shè)立檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05(單側(cè))，檢驗(yàn)效能1-β=0.90，設(shè)立第一總體率(估計(jì)值)π1=55%，第二總體率(估計(jì)值)π2=85%，由此所得每組樣本量為n=36，加上10%脫落例數(shù)，兩組總樣本量為N=80。

3 試驗(yàn)設(shè)計(jì)及分組 本研究采用隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)。將80 例受試對(duì)象進(jìn)行編號(hào)，利用Excel 軟件產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)對(duì)受試對(duì)象進(jìn)行隨機(jī)分組，分為丹芪精顆粒組(治療組) 40 例和紅景天膠囊組(對(duì)照組)40 例。所有受試對(duì)象于高原暴露前7 d 進(jìn)行體格檢查，包括胸部X 線(xiàn)檢查、心電圖、血常規(guī)和生化等，符合納入標(biāo)準(zhǔn)。

4 研究用藥 (1) 丹芪精顆粒：由生黃芪30 g、丹參15 g、黃精15 g 等中藥組成，采用配方顆粒(石家莊以嶺藥業(yè)股份有限公司，上市備字：1321000027000，產(chǎn)品批號(hào)：B2202001)，每袋裝30.9 g，相當(dāng)于飲片60 g。(2)對(duì)照中藥：紅景天膠囊，主要成分紅景天，規(guī)格：0.38g/粒(統(tǒng)一由軍委后勤保障部衛(wèi)生局配發(fā)，批準(zhǔn)文號(hào)：軍藥準(zhǔn)字Z2006001，產(chǎn)品批號(hào)：200701)。

5 給藥方式 治療組：應(yīng)用丹芪精顆粒治療，飯后口服，每次1 袋，2 次/d，急進(jìn)高原7 d 前開(kāi)始服用，共服用14 d；對(duì)照組：服用紅景天膠囊治療，飯后口服，每次2 粒，3 次/d，急進(jìn)高原7 d 前開(kāi)始服用，共服用14 d。根據(jù)本項(xiàng)目組既往研究經(jīng)驗(yàn)，并參考國(guó)內(nèi)相關(guān)文獻(xiàn)，本研究擬定治療14 d。

6 分析指標(biāo) (1)心率、血壓和血氧飽和度(SpO2)指標(biāo)：平靜狀態(tài)下心率、血壓測(cè)量采用智能電子血壓計(jì)，SpO2的測(cè)量使用便攜式血氧飽和度測(cè)定儀。在進(jìn)駐高原后d1(T1)、d3(T2)、d7(T3)三個(gè)時(shí)間點(diǎn)對(duì)研究對(duì)象進(jìn)行檢測(cè)。(2)AMS 評(píng)分：采用國(guó)家軍用衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)(GJB 1098-91)《急性高原反應(yīng)的診斷和處理原則》中的標(biāo)準(zhǔn)[10]。AMS 分為無(wú)癥狀(0～ 4 分)，輕度(5～ 10 分)，中度(11～ 15 分)，重度(≥16 分)。進(jìn)駐高原后d1(T1)、d3(T2)、d7(T3)進(jìn)行評(píng)分。(3) 中醫(yī)證候分級(jí)量化表評(píng)分：參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》(2002 年，中國(guó)醫(yī)藥科技出版社) 中癥狀分級(jí)量化表原則制定AMS中醫(yī)證候分級(jí)量化表[11]。檢查方法：由兩名中級(jí)以上職稱(chēng)的醫(yī)師對(duì)研究對(duì)象進(jìn)行檢查，主要內(nèi)容包括癥狀、體征等(舌象和脈象不計(jì)分)。在進(jìn)駐高原后d1(T1)、d7(T3)進(jìn)行評(píng)分。(4)血清炎癥因子相關(guān)指標(biāo)：ELISA 法測(cè)定血清中TNF-α、IL-6、IL-8 的水平，均在進(jìn)駐高原后d1(T1)、d3(T2)、d7(T3)進(jìn)行檢測(cè)。(5) 藥物安全性指標(biāo)：血、尿、便常規(guī)、肝腎功能、心電圖以及不良事件記錄表。

7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 25.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布以表示，組間(組內(nèi)不同時(shí)間)比較采用獨(dú)立(配對(duì))t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布以Md(IQR)表示，組間(組內(nèi)不同時(shí)間)比較采用秩和(配對(duì)秩和)檢驗(yàn)；不同時(shí)間點(diǎn)計(jì)量數(shù)據(jù)比較采用重復(fù)測(cè)量方差分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)(百分比)表示，兩組比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

1 兩組基線(xiàn)資料比較 兩組年齡、身高、體質(zhì)量、服藥前心率、服藥前血壓、服藥前SpO2差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 兩組基線(xiàn)資料比較Tab.1 Comparison of baseline data between the two groups

2 干預(yù)后心率等基礎(chǔ)指標(biāo)比較 兩組干預(yù)后收縮壓、舒張壓、心率、SpO2的各時(shí)間點(diǎn)測(cè)量差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組干預(yù)后基礎(chǔ)指標(biāo)比較Tab.2 Comparison of general conditions before and after treatment between the two groups

3 兩組AMS 發(fā)生率比較 進(jìn)駐高原后第1、3、7 天，兩組AMS 癥狀嚴(yán)重程度比例差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見(jiàn)表3。

表3 進(jìn)駐高原后兩組AMS 發(fā)生率比較(例，%)Tab.3 Comparison of AMS severity in two groups at different time points after rushing to plateau (n,%)

4 干預(yù)后兩組中醫(yī)證候評(píng)分比較進(jìn)駐高原后第1 天兩組中醫(yī)證候積分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，第7 天與第1 天相比兩組均顯著下降(P＜0.05)，治療組低于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.088)。見(jiàn)表4。

表4 兩組干預(yù)后中醫(yī)證候分級(jí)量化表評(píng)分比較[Md(IQR)]Tab.4 Comparison of TCM syndrome grading scale scores before and after treatment between the two groups (Md[IQR])

5 干預(yù)后兩組血清炎癥因子指標(biāo)比較 進(jìn)駐高原后兩組IL-6、IL-8、TNF-α 水平均隨時(shí)間變化降低(P＜0.05)；進(jìn)駐高原后第7 天兩組IL-6、TNF-α水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05)。IL-8 水平在進(jìn)駐高原后第1 天、第3 天和第7 天組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見(jiàn)表5。

表5 兩組干預(yù)后血清炎癥因子相關(guān)指標(biāo)比較(pg/mL)Tab.5 Comparison of serum inflammatory cytokines before and after treatment between the two groups (pg/mL)

6 藥物安全性指標(biāo) 研究過(guò)程中兩組均未發(fā)生不良事件。兩組受試者在干預(yù)前后肝、腎功能等安全性指標(biāo)均未見(jiàn)明顯異常變化。

討論

急進(jìn)高原作訓(xùn)時(shí)如果缺少階梯習(xí)服或低氧預(yù)適應(yīng)訓(xùn)練，會(huì)增加AMS 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。因此，積極進(jìn)行藥物研發(fā)，預(yù)防AMS 的發(fā)生具有十分重要的意義。目前國(guó)內(nèi)應(yīng)用預(yù)防AMS、提高機(jī)體抗缺氧的藥物以中藥為主，包括人參、丹參、黨參、紅景天、銀杏葉、黃芪等，但研究靶點(diǎn)分散不系統(tǒng)，高原隊(duì)列研究及藥物療效比較研究罕見(jiàn)[12]。

中醫(yī)認(rèn)為“人以天地之氣生”。維持生命活動(dòng)的氣分為元?dú)夂妥跉狻Ｔ獨(dú)夥A于先天；而宗氣稟于后天，由吸入的清氣與水谷之氣結(jié)合而成，積于胸中。如果自然清氣稀薄，呼吸之氣匱乏，則可導(dǎo)致宗氣虧虛，是急性高原反應(yīng)的基本病因、病機(jī)[13]。有研究表明，隨著海拔梯度的升高，氧分壓逐漸降低，由平原急進(jìn)高原所發(fā)生的急性高原反應(yīng)患者，辨證屬氣虛證者所占比例顯著增高，提示高原缺氧是導(dǎo)致氣虛型急性高原反應(yīng)發(fā)生和病情加重的根本原因[14]。中醫(yī)理論認(rèn)為氣為血之帥，氣行則血行，氣虛則血瘀，氣虛運(yùn)血乏力，則血行不暢，血脈瘀阻。在高原，由于外環(huán)境低氧，可導(dǎo)致紅細(xì)胞系統(tǒng)增生活躍，分裂細(xì)胞增多，骨髓中成熟紅細(xì)胞釋放到血液中。顯著增多的紅細(xì)胞使紅細(xì)胞壓積增高，導(dǎo)致全血黏度增加。另外，缺氧令毛細(xì)血管壁損傷，纖維蛋白原顯著增高，紅細(xì)胞內(nèi)黏滯性因而增加，紅細(xì)胞電泳速度減慢[15]。這就使高原人群血液流變學(xué)具有“濃、黏、聚”的特點(diǎn)，易移行為血瘀證。上述因素共同促進(jìn)了急性高原反應(yīng)氣虛血瘀基本病因病機(jī)的發(fā)生發(fā)展。這與高原條件下的缺氧、血液運(yùn)行滯塞病機(jī)相關(guān)。因此，我們認(rèn)為氣虛血瘀證是AMS 發(fā)生的病機(jī)關(guān)鍵。

丹芪精顆粒主要由黃芪、丹參、黃精組成，以益氣養(yǎng)陰，活血通脈為治療原則，主治頭痛乏力、食欲缺乏、惡心嘔吐、眩暈等急進(jìn)高原相關(guān)癥狀。現(xiàn)代藥理學(xué)表明，丹參的主要功能包括抗缺氧、抗氧化、抗疲勞等作用[16]。臨床相關(guān)研究證明，復(fù)方丹參聯(lián)合氧療的中西醫(yī)結(jié)合治法可顯著減輕急性高原暴露的臨床癥狀，起到緩減心率過(guò)快、提高氧飽和度等作用，可顯著促進(jìn)高原習(xí)服，并且提出改善微血管循環(huán)對(duì)缺血再灌注損傷和其他原因引起的微循環(huán)障礙均具有良好的預(yù)防和治療作用[17]。而中藥黃芪則有抗炎癥、抗氧化應(yīng)激等功效，可用于缺氧性肺部疾病，主要作用為減輕肺損傷，減緩疾病發(fā)展[18]。相關(guān)研究表明，黃芪水提取物可有效降低自由基堆積、降低氧化應(yīng)激水平等，從而達(dá)到延緩機(jī)體疲勞的作用，并且可以改善高原缺氧狀態(tài)下出現(xiàn)的運(yùn)動(dòng)能力降低[19]。黃芪主要成分之一黃芪甲苷可改善糖脂代謝及氧化應(yīng)激水平，對(duì)高原肺水腫具有防治作用[20-21]。在現(xiàn)代臨床醫(yī)學(xué)中，黃精主要被應(yīng)用于心血管疾病、循環(huán)系統(tǒng)疾病以及人體代謝疾病等范圍，其主要成分之一黃精多糖的主要功能包括抗氧化應(yīng)激、改善免疫系統(tǒng)功能、抗炎癥以及抗細(xì)胞凋亡等作用[22]。

在低氧應(yīng)激下，IL-6、TNF-α 等細(xì)胞和炎癥因子被激活，進(jìn)一步刺激血管平滑肌細(xì)胞增殖，導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓。隨著缺氧應(yīng)激時(shí)間的延長(zhǎng)，體內(nèi)免疫系統(tǒng)可釋放大量炎癥因子在體內(nèi)積累。這可能導(dǎo)致炎癥性風(fēng)暴的發(fā)生，并進(jìn)一步損害肺組織，從而導(dǎo)致AMS[23]。我們的既往研究表明益氣活血中藥黃芪、丹參可改善急性肺損傷的病變程度，減輕其炎性反應(yīng)，起到明顯的肺保護(hù)作用。在急性肺損傷早期促炎性因子TNF-α、IL-1β 較抗炎因子IL-10、TGF-β 升高迅速，說(shuō)明促炎性因子在急性肺損傷炎性反應(yīng)早期快速大量釋放，而抗炎因子也隨之升高。黃芪、丹參可以減少急性肺損傷早期促炎性因子TNF-α、IL-1β 的釋放[8]。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析顯示，丹芪精顆粒可能通過(guò)調(diào)節(jié)急性高原暴露中的VEGF 信號(hào)通路參與炎癥反應(yīng)等生物學(xué)過(guò)程。本研究通過(guò)對(duì)某部急進(jìn)高原訓(xùn)練中服用丹芪精顆粒的人員進(jìn)行相關(guān)生理學(xué)參數(shù)監(jiān)測(cè)、癥狀觀(guān)察，發(fā)現(xiàn)丹芪精顆粒能降低血清IL-6、TNF-α 等炎癥因子水平，改善中醫(yī)證候評(píng)分，減少肺水腫等AMS 重癥發(fā)生率，可有效減輕高原低氧特殊地理環(huán)境條件下給機(jī)體帶來(lái)的一系列不利影響。與紅景天膠囊相比，服用丹芪精顆粒后AMS 評(píng)分無(wú)顯著差異。兩組IL-8 水平在進(jìn)駐高原后各時(shí)間點(diǎn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。有研究報(bào)道血清IL-6、IL-10 水平較IL-8 與低氧血癥呈更密切的相關(guān)性[24]。另有研究，在1 484 例肺炎患者中檢測(cè)炎癥因子IL-6、IL-8、TNF-α 和IL-1β 水平，發(fā)現(xiàn)住院時(shí)血清IL-6、IL-8 和TNF-α 水平高是患者生存良好的獨(dú)立的預(yù)測(cè)因子，且其中IL-6 和TNF-α 血清水平還是疾病嚴(yán)重程度和死亡的獨(dú)立和顯著預(yù)測(cè)因素[25]。

綜上所述，丹芪精顆粒安全可靠，具有多靶點(diǎn)、多途徑、多層面作用，在急進(jìn)高原的情況下，是預(yù)防AMS 簡(jiǎn)便易行的方法。對(duì)于急進(jìn)高原人員，丹芪精顆粒減輕AMS 可達(dá)到與紅景天膠囊相近的療效；此外能夠減少重癥發(fā)生，降低血清炎癥因子釋放水平，起到減輕機(jī)體應(yīng)激、提升部隊(duì)作訓(xùn)能力的效果。本文樣本量較小，檢測(cè)指標(biāo)有限，今后將增加研究的受試者例數(shù)，增加觀(guān)測(cè)指標(biāo)，并進(jìn)一步研究丹芪精顆粒對(duì)急進(jìn)高原人員防護(hù)的作用機(jī)制，如能否通過(guò)減少血清炎癥因子釋放水平，預(yù)防肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生率，為丹芪精顆粒在預(yù)防AMS 中的應(yīng)用提供更多依據(jù)。

作者貢獻(xiàn)李敏：試驗(yàn)設(shè)計(jì)，文章撰寫(xiě)；齊小榮：文章撰寫(xiě)；陸柏辰：數(shù)據(jù)采集；王鵬、秦麗：數(shù)據(jù)分析。

利益沖突所有作者聲明無(wú)利益沖突。

數(shù)據(jù)共享聲明本篇論文相關(guān)數(shù)據(jù)可依據(jù)合理理由從作者處獲取，Email：kittenlee1115@126.com。