小劑量艾司氯胺酮對老齡髖關節(jié)置換術患者術后譫妄的影響

任 紅，周廣偉，付莉莉，張詠暉，胡 斌，張 嵐，張滿和，王 英

1 解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心麻醉科，北京 100853；2 唐山市工人醫(yī)院麻醉科，河北唐山 063000

術后譫妄(postoperative delirium，POD) 是一種術后常見的神經系統(tǒng)并發(fā)癥，老年人更為常見[1]。POD 的發(fā)生與病死率增加、創(chuàng)傷后應激障礙、住院時間延長、額外的護理需求和醫(yī)療費用增加有關[1-3]。POD 與多種因素相關，包括神經元老化、神經炎癥、神經遞質失衡、神經內分泌激活等[4]。目前神經炎癥反應被認為是POD 發(fā)生的一個非常重要的機制[5]。術前合并癥、手術類型、麻醉藥物、高齡等多種因素均與POD 的發(fā)生有關。全髖關節(jié)置換術創(chuàng)傷較大，POD 是老年患者手術后常見的并發(fā)癥，有研究報道老年髖關節(jié)置換術后POD 的發(fā)生率可高達24%[6]。

艾司氯胺酮是氯胺酮的旋光異構體，與氯胺酮相比，其與N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體的親和力更高，因此較小劑量就可發(fā)揮較強的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛作用，且不良反應程度更輕。近期有學者研究發(fā)現(xiàn)艾司氯胺酮在鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛的同時還具有抗炎作用[7]。值得注意的是，NMDA 受體與學習、記憶形成和維持等認知功能密切相關，目前小劑量(0.15～ 0.5 mg/kg)[8-10]艾司氯胺酮單次靜脈應用對老年患者術后認知功能的影響報道較少。因此，本研究擬評價小劑量艾司氯胺酮對行髖關節(jié)置換術老年患者術后譫妄發(fā)生情況的影響，并對其可能機制進行探討。

對象與方法

1 研究對象 選擇2020 年9 月-2021 年10 月于唐山市工人醫(yī)院擇期全身麻醉下行單側全髖關節(jié)置換術患者60 例進行前瞻性研究。(1)納入標準：年齡65～ 75 歲，ASAⅠ～ Ⅱ級，既往無嚴重的高血壓、冠心病、糖尿病等疾病的相關并發(fā)癥，心肺功能基本正常，無基礎精神疾病史，獲得患者及家屬知情同意；(2)排除標準：酗酒或藥物濫用史，術前存在認知功能障礙，氯胺酮或艾司氯胺酮過敏者。本研究已獲醫(yī)院倫理委員會批準(倫理批號：GRYY-LL-2020-49)，所有患者均簽署知情同意書。

2 分組及處理 按隨機數(shù)字表法將患者分為兩組：艾司氯胺酮組(A 組，n=30)、對照組(B 組，n=30)。患者入室后用監(jiān)測儀(Philips MP50)常規(guī)監(jiān)測脈搏血氧飽和度、心電圖、橈動脈連續(xù)動脈血壓監(jiān)測及腦電雙頻指數(shù)。(1)A 組誘導方案：靜脈注射艾司氯胺酮0.2 mg/kg、咪達唑侖0.03～0.06 mg/kg、阿芬太尼20～ 40 μg/kg、依托咪酯0.1～ 0.3 mg/kg 及羅庫溴銨0.6 mg/kg。(2)B 組誘導方案：靜脈注射等容量0.9%氯化鈉注射液、咪達唑侖0.03～ 0.06 mg/kg、阿芬太尼20～ 40 μg/kg、依托咪酯0.1～ 0.3 mg/kg 及羅庫溴銨0.6 mg/kg。兩組患者誘導插管成功后連接麻醉機，設定潮氣量為6～ 8 mL/kg、呼吸頻率10～ 12 次/min、吸呼比為1∶2、吸入氧濃度為40～ 60%，并維持呼吸末二氧化碳分壓在35～ 45 mmHg。麻醉維持采用持續(xù)靜脈泵注阿芬太尼0.5～ 2 μg/(kg·min)和丙泊酚3～ 10 mg/(kg·h)，根據(jù)手術需要間斷追加羅庫溴銨，維持腦電雙頻指數(shù)在40～ 60。術中根據(jù)動脈血氣分析結果，對患者存在的酸堿失衡和水電解質紊亂及時進行處理糾正。手術結束時停用阿芬太尼及丙泊酚輸注。術畢連接鎮(zhèn)痛泵，待患者意識和自主呼吸恢復，潮氣量達8～ 10 mL/kg時拔除氣管導管送麻醉后恢復室觀察。兩組患者術后自控鎮(zhèn)痛泵方案：舒芬太尼2 μg/kg，用0.9%氯化鈉注射液稀釋到100 mL，背景輸注速度為2 mL/h，患者自控追加劑量0.5 mL/次，鎖定時間為15 min。

3 標本采集及監(jiān)測指標 分別對兩組患者在麻醉誘導前(T0)、手術結束(T4)、術后1 d (T5)、術后3 d (T6) 4 個時間點采靜脈血放入一次性真空抗凝采血管，4℃下3 000 r/min 離心15 min，收集上清液離心后取上層血漿放置于-80℃冰箱中保存，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血中S100 鈣結合蛋白β(S100 calcium binding protein beta，S100β 蛋白)及炎性因子腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細胞介素-6(interleukin6，IL-6) 及IL-10 水平(S100β 蛋白、TNF-α、IL-6 試劑盒均購于武漢伊萊瑞特生物科技股份有限公司)。記錄兩組患者麻醉誘導前(T0)、誘導后5 min (T1)、誘導后10 min (T2)、手術開始1 h (T3)、手術結束(T4)的平均動脈壓(mean arterial pressure，MAP) 及心率(heart rate，HR)。用于比較兩組血流動力學、血中炎癥因子指標及譫妄發(fā)生率。

4 譫妄的診斷 術后1～ 5 d，每日由同一名不清楚分組情況的麻醉醫(yī)師采用中文版3 分鐘譫妄診斷量表(3D-CAM) 對患者進行評估。評估內容包括4 個方面：(1) 精神狀態(tài)急性改變或反復波動；(2)注意力障礙；(3)意識水平改變；(4)思維無序或思維紊亂。需在3 min 內完成評估，同時具備(1)和(2)，以及具備(3) 或(4) 其中一項即可診斷譫妄。

5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 22.0 軟件進行統(tǒng)計分析。正態(tài)分布計量資料以表示，非重復測量數(shù)據(jù)的比較采用兩樣本t檢驗(或校正t檢驗)，依時間變化數(shù)據(jù)采用重復測量設計的方差分析+兩兩組間比較LSD-t檢驗+兩兩組內比較差值t檢驗(Bonferroni 校正)。計數(shù)資料采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結果

1 兩組基線資料比較 兩組患者年齡、性別、ASA 分級、體質量指數(shù)(body mass index，BMI)及手術時間均無統(tǒng)計學差異(P＞0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料的比較Tab.1 Comparison of general data between the two groups

2 兩組血流動力學比較 兩組MAP 在T1、T2時刻較T0時刻均顯著增加(P＜0.013)，且在T1和T2時刻A 組顯著低于B 組(P＜0.05)；兩組HR在T1-3時刻較T0時刻均顯著增加(P＜0.013)，在T1和T2時刻A 組顯著低于B 組(P＜0.05)，數(shù)據(jù)及詳細的組間組內比較結果見表2。

表2 兩組MAP 和HR 比較Tab.2 Comparison of MAP and HR between the two groups

3 兩組血液中炎性因子及S100β 比較 兩組患者血液中TNF-α、IL-6 水平在T4-6時刻較T0顯著升高(P＜0.017)，且T4-6時刻A 組顯著低于B組(P＜0.05)；兩組患者IL-10 水平在T4-6時刻較T0顯著升高(P＜0.017)，且T4-6時刻A 組顯著高于B 組(P＜0.05)；兩組患者血液中S100β 蛋白T4-6時刻較T0顯著升高(P＜0.017)，且T4和T5時刻A 組患者S100β 蛋白低于B 組(P＜0.05)。見表3。

表3 兩組炎癥因子及S100β 比較Tab.3 Comparison of inflammatory cytokines and S100β between the two groups

4 患者術后譫妄發(fā)生率比較 術后譫妄發(fā)生率，A 組為3.3%，B 組為20.0%。與B 組比較，A 組術后譫妄發(fā)生率下降，但差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。見表4。

表4 兩組患者POD 發(fā)生情況的比較Tab.4 Comparison of POD incidence between the two groups

討論

POD 是老年患者術后常見的一種神經系統(tǒng)并發(fā)癥，表現(xiàn)為急性發(fā)作的意識改變和波動、注意力不集中和思維紊亂，多出現(xiàn)在術后1 周或出院前，以術后3 d 內最為常見[11]。POD 的發(fā)生是疼痛、睡眠剝奪和炎癥等多種因素相互作用的結果，這對于POD 的預防和治療提出了挑戰(zhàn)。POD的病理生理機制尚未闡明，神經炎癥反應是目前公認的POD 發(fā)生的主流機制。手術創(chuàng)傷、應激反應等多種因素導致的全身炎癥介質通過機體血腦屏障進入中樞神經系統(tǒng)從而引發(fā)神經系統(tǒng)炎癥反應，導致認知功能障礙的發(fā)生[12-13]。

艾司氯胺酮是氯胺酮的旋光異構體，通過阻斷NMDA 受體的傳導，發(fā)揮鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜和遺忘作用，作為一種新型鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物，其麻醉效價為氯胺酮的2 倍，且不良反應發(fā)生率更低[14]。一項對健康志愿者的研究表明，艾司氯胺酮可以增加海馬神經結構的可塑性，這可能會改善術后的認知功能[15]。另有研究證實了小劑量艾司氯胺酮(0.25 mg/kg)可以降低非心臟的胸外科手術老年患者術后認知功能[16]。臨床上常規(guī)應用艾司氯胺酮0.5～ 1 mg/kg 作為手術的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛劑量，而關于小劑量艾司氯胺酮的劑量目前尚無定論，多項研究認為0.15～ 0.5 mg/kg 劑量的艾司氯胺酮均為小劑量[8-10]。考慮到受試對象為老年人，本研究選擇了0.2 mg/kg 這一劑量用于麻醉誘導期間靜脈注射。本研究結果表明，與對照組比較，艾司氯胺酮組術后譫妄發(fā)生率下降，提示小劑量艾司氯胺酮可減少髖關節(jié)置換術老齡患者術后譫妄的發(fā)生，這與以往研究結果一致。

近年動物實驗研究發(fā)現(xiàn)艾司氯胺酮可抑制老齡小鼠大腦中TLR4/NF-κB 信號通路，減少炎癥因子產生，從而發(fā)揮神經保護作用[7]。有臨床研究也發(fā)現(xiàn)艾司氯胺酮可減少腹腔鏡婦科手術患者術后IL-6 水平、增加IL-10 的釋放，減輕圍術期患者炎癥反應[17]。另有研究發(fā)現(xiàn)異丙酚聯(lián)合艾氯胺酮麻醉誘導可改善患者血流動力學和手術應激及炎癥反應，縮短麻醉時間，促進術后認知功能恢復，不良反應相對較輕[18]。為了進一步探究艾司氯胺酮減少POD 發(fā)生的機制是否與其抑制炎性反應相關，本研究檢測了兩組患者血液中炎癥因子水平，發(fā)現(xiàn)艾司氯胺酮組患者手術結束及術后1～ 3 d 血液中IL-6 和TNF-α 水平顯著低于對照組，而IL-10 顯著高于對照組，提示艾司氯胺酮可能是通過減輕髖關節(jié)置換術后老年患者全身炎性反應的方式降低了POD 的發(fā)生率。S100β 蛋白是由中樞神經系統(tǒng)的星形膠質細胞分泌產生的一種鈣離子結合蛋白，大腦中S100β 蛋白向血漿的轉移受到血腦屏障的影響，血液中S100β 蛋白水平表明腦內S100β 蛋白向血中的釋放，反映了血腦屏障的通透性[19]。有研究顯示血液中S100β 蛋白的水平可預測術后譫妄的發(fā)生[20]。本研究顯示，艾司氯胺酮組患者手術結束及術后1 d 血液中S100β 水平顯著低于對照組，提示艾司氯胺酮可減輕患者腦損傷，我們推測艾司氯胺酮可通過減輕患者手術創(chuàng)傷等炎癥反應，改善由于炎癥反應導致的血腦屏障通透性增加，從而減輕大腦神經損害，降低患者POD 的發(fā)生率。

本研究尚存在一些不足之處：樣本量較小，且為單中心臨床研究，另外艾司氯胺酮僅研究了一種給藥劑量。今后應增加樣本量、增加不同給藥劑量、采用多中心研究等方式進一步研究。

總之，小劑量艾司氯胺酮可降低髖關節(jié)置換術老齡患者術后譫妄發(fā)生率，改善患者術后早期認知功能，其機制可能與其抑制炎癥反應相關。

作者貢獻任紅：研究設計，數(shù)據(jù)收集，數(shù)據(jù)整理，統(tǒng)計分析，論文撰寫；周廣偉：數(shù)據(jù)收集，論文撰寫；付莉莉、張詠暉：數(shù)據(jù)整理，統(tǒng)計分析；胡斌：論文撰寫；張嵐、張滿和：數(shù)據(jù)收集；王英：研究設計，監(jiān)督指導，文章審閱及修改。

利益沖突所有作者聲明無利益沖突。

數(shù)據(jù)共享聲明本篇論文相關數(shù)據(jù)可依據(jù)合理理由從作者處獲取，Email：kiki19_w@163.com。