放化療聯合靶向免疫治療復發轉移性胰腺癌患者的預后分析

吳陳陳，曹必樣，張樂天，王 競

1 解放軍醫學院，北京 100853；2 解放軍總醫院第一醫學中心放射治療科，北京 100853

近年來，世界范圍內胰腺癌發病率呈明顯上升趨勢[1]。統計數據顯示，2020 年胰腺癌居我國惡性腫瘤發病率第8 位，居惡性腫瘤相關死亡率第6 位，總體5 年生存率約10%，中位生存期僅為4～ 6 個月[2]。對于可切除胰腺癌，約20%患者有機會接受手術，術后仍有高達50%的復發率[3]。免疫檢查點CTLA-4、PD-1 和PD-L1 的抑制劑可逆轉腫瘤微環境的免疫抑制效應，促進抗腫瘤免疫，放療可以增加腫瘤抗原釋放，調節腫瘤間質，促進免疫原性效應，為放療聯合免疫治療提供了理論基礎[4]。胰腺癌具有廣泛的致癌突變，包括KRAS、TP53、CDKN2A、SMAD4 等基因突變，部分患者可以受益于基于腫瘤生物標志物特定靶點的靶向治療[5]。目前缺乏對復發轉移性胰腺癌患者進行放化療聯合免疫治療和靶向治療的大規模臨床試驗。本研究運用單中心臨床數據分析接受綜合治療的胰腺癌根治術后復發轉移患者的臨床療效和耐受性，并探討預后影響因素和治療失敗模式，以期為臨床治療決策提供參考。

對象與方法

1 研究對象 選取2011 年1 月 -2021 年9 月解放軍總醫院第一醫學中心收治的胰腺癌患者。納入標準：(1) 年齡≥18 歲；(2) 接受胰腺癌根治性切除；(3) 病理診斷為胰腺導管腺癌(pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC)；(4)術后出現復發轉移；(5)接受放療、化療聯合靶向和(或)免疫治療。排除標準：(1)胰腺神經內分泌腫瘤；(2)合并其他腫瘤；(3)壺腹、膽管或十二指腸癌；(4)放化療禁忌證；(5)病歷不全或數據缺失。

2 隨訪和分析指標 收集患者臨床病理特征，包括初次確診時年齡、性別、腫瘤大小及部位、病理類型、淋巴結狀態、術前CA-199 等一般資料，以及復發轉移時間、放化療順序、放療劑量、生物學等效劑量、化療方案、化療周期數和靶向免疫治療方案等。門診和電話隨訪患者的生存情況。分析指標包括中位總生存期(median overall survival，mOS)、中位無病生存期(median diseasefree survival，mDFS)以及1 年、2 年、3 年、5 年生存率。根治術后總生存期定義為胰腺癌患者接受根治性切除至死亡或末次隨訪時間；無病生存期定義為患者從胰腺癌根治術后至腫瘤出現復發轉移時間；術后復發轉移患者總生存期定義為復發轉移確診后治療至死亡或末次隨訪的時間。

3 統計學方法 采用SPSS 25.0 軟件進行統計分析。計數資料以例數(百分比)表示，計量資料以Md表示。采用Kaplan-Meier 法繪制生存曲線，log-rank 檢驗行生存資料比較。建立Cox 比例風險回歸模型，對影響預后的因素進行單因素和多因素分析，并計算HR和95%CI。所有統計檢驗均為雙尾檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

結果

1 研究對象一般資料 納入41 例胰腺癌根治術后復發轉移接受放化療聯合靶向免疫治療患者，其中男性33 例，女性8 例；中位年齡56(范圍：40～76)歲。根據美國癌癥聯合委員會(AJCC)癌癥分期手冊第8 版進行術前TNM 分期，Ⅰ～ Ⅱ期25 例，Ⅲ期16 例；對根治術后復發轉移患者進行TNM 再分期，Ⅲ期19 例，Ⅳ期22 例。發生肝轉移13 例，未發生肝轉移28 例；根據治療模式分組，其中放化療聯合靶向治療17 例，聯合免疫治療10 例，聯合靶向及免疫治療14 例。見表1。

表1 胰腺癌根治術后復發轉移患者臨床資料及與總生存的關系(n=41)Tab.1 Clinical data about patients with recurrent and metastatic pancreatic cancer after radical surgery and their relationship with overall survival (n=41)

2 綜合治療方案及其安全性 術后復發轉移性患者均采用了化療、放療、靶向和免疫治療相結合的綜合治療手段。

(1)化療方案：參考NCCN 胰腺癌治療指南化療原則[6]。41 例胰腺癌根治術后出現復發轉移患者采用的化療方案：Nab-紫杉醇+S-1 (AS)方案占44%(18/41)，Nab-紫杉醇+吉西他濱(AG)方案占29%(12/41)，吉西他濱+S-1 (GS) 占26.8%(11/41)，5-氟尿嘧啶、亞葉酸鈣、伊立替康、奧沙利鉑(FOLFIRINOX)/5-氟尿嘧啶、奧沙利鉑、亞葉酸鈣(FOLFOX) 占28%(11/41)，單用S-1 方案39.0%(16/41)，單用吉西他濱方案32%(13/41)。接受靶向治療或免疫治療的患者分別占42%(17/41)和24%(10/41)，同時接受靶向及免疫治療的患者占34%(14/41)。靶向治療包括厄洛替尼、尼妥珠單抗和安羅替尼等，免疫治療包括針對PD-1 和PD-L1 的免疫監測點抑制劑。

(2)局部放療：所有患者均接受針對復發/轉移灶的局部放療。放療主要采取圖像引導的調強放療(image guided-intensity modulated radiation therapy，IG-IMRT)和實時追蹤的立體定向放射消融治療(stereotactic ablation radiotherapy，SABR)。采用IG-IMRT 技術治療復發轉移灶處方劑量為50～ 70 Gy/17～ 30 f，相應的生物學等效劑量(biologically equivalent dose，BED10) 為60～ 89.6 Gy。采用SABR 的處方劑量為42.5～ 55 Gy/4～ 6 f，相應的BED10為78.6～ 115.5 Gy。

(3)不良反應：均通過對癥處理后改善，沒有觀察到治療相關死亡。根據不良事件常用術語標準(Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE) 4.0 版對患者進行評分，3/4 級不良反應事件發生率為46.3%，包括骨髓抑制(31.7%)、梗阻性黃疸(14.6%)、腹水(7.3%)、脫發(4.9%)、肝功能障礙(2.4%)和黏膜炎(2.4%)。

3 生存分析 中位隨訪時間75 (范圍：31.5～118.5)個月，41 例中33 例死亡。根治術后患者的mOS 為26.3 (95%CI：17.5～ 35.1)個 月，術后mDFS 為9.79 (95%CI：8.10～ 11.5)個月，復發轉移后mOS 為17.1 (95%CI：9.41～ 24.8)個月。根治術后患者1 年、2 年、3 年、5 年的OS 率為90.2%、63.4%、36.6%、19.5%，術后1 年、2 年、3 年、5 年的DFS 率為75.6%、19.5%、2.4%、2.4%，復發轉移后1 年、2 年、3 年、5 年的OS率分別為65.8%、44.0%、26.8%、4.8%。依據生存數據繪制的Kaplan-Meier 生存曲線見圖1。

圖1 41 例胰腺癌根治術后復發轉移接受放化療及靶向免疫治療患者的總生存(A)和無病生存(B)情況Fig.1 Overall survival (A) and disease free survival (B) in 41 patients treated with radiotherapy and chemotherapy combined with targeted and immunotherapy for recurrent metastases after radical pancreatic cancer surgery

4 預后因素分析建立Cox 比例風險回歸模型，以本研究資料為樣本，以胰腺癌根治術后患者總生存為因變量，賦值：死亡=1，生存=0。自變量及回歸結果見表2，表3。

表2 胰腺癌根治術后總生存的預后關聯因素Tab.2 Factors associated with overall survival after radical surgery for pancreatic cancer

表3 復發轉移后總生存的預后關聯因素Tab.3 Factors associated with overall survival after recurrence or metastasis

(1)單因素分析：根治術后以及復發轉移后的化療總周期數≥10 提示有較好的OS (P=0.005、0.029)。在有無肝轉移、序貫模式和BED10等方面，兩組患者生存率的差異無統計學意義。見表1。

(2)多因素分析：全組患者預后多因素分析表明，性別(男vs女)、病理類型(低分化vs中高分化) 和化療周期數(≥10vs＜10) 與胰腺癌根治手術患者OS 獨立關聯(P=0.024、0.039、＜0.001)；性別(男vs女)、復發轉移后化療周期數(≥10vs＜10)與術后復發轉移總生存獨立關聯(P=0.011、0.009)。

5 治療失敗模式及結果 胰腺癌根治術后失敗模式為復發轉移，大多數患者(31/41，75.6%) 在術后1 年內進展，92.7(38/41) 治療后2 年內進展。13 例(31.7%) 發生肝轉移，13 例發生腹膜轉移，其他常見轉移部位分別為肺(3 例)、腎(1 例)和骨(1 例)，19 例局部復發。見圖2。

圖2 治療失敗模式及結果Fig.2 Patterns of failure

討論

本研究是一項評估化療、放療聯合靶向和(或)免疫治療在胰腺癌根治術后復發轉移患者中預后因素的回顧性研究。胰腺癌根治術后患者mOS為26.3 (95%CI：17.5～ 35.1)個月，1年、2年、3年、5 年OS 率為90.2%、63.4%、36.6%、19.5%；根治術后mDFS 為9.79 (95%CI：8.10～ 11.5)個月，1 年、2 年、3 年、5 年的DFS 率為75.6%、19.5%、2.4%、2.4%；復發轉移后mOS 為17.1 (95%CI：9.41～ 24.8)個月，1 年、2 年、3 年、5 年的OS 率分別為65.8%、44.0%、26.8%、4.8%。

對于可切除胰腺癌患者，目前仍以手術治療為主[7]。根據AJCC 第8 版對可手術胰腺癌患者進行分期分層，ⅡA 期和ⅡB 期患者mOS 分別為32 個月和19 個月，與本研究中Ⅰ～ Ⅱ期患者24.5 個月的mOS 相近[8]。研究表明，采用少分次同步劑量遞增的螺旋斷層放療對于局部晚期和轉移性胰腺癌患者是一種耐受性良好的治療模式[9]。Weibel 等[10]的研究中，術后應用放化療或化療的mOS 為25.5～ 28.0 個月，與我們研究結果相近。此前NCCN 指南中并未提出針對復發轉移胰腺癌的最佳治療方案，化療或放化療可作為推薦療法。常規化療包括吉西他濱單藥療法、吉西他濱聯合白蛋白紫杉醇、FOLFIRINOX 方案等。一項系統性回顧研究表明，術后局部復發的胰腺癌經放化療后mOS 為9～ 16 個月，略低于我們研究中報道的17.1 個月。Cuneo 等[11]納入34 例局部晚期胰腺癌患者，采用吉西他濱+Wee1 激酶抑制劑AZD1775 聯合放療的方案，mOS 為21.7 (90%CI：16.7～ 24.8)個月，mPFS 為9.4 (90%CI：8.0～ 9.9)個月，生存獲益優于既往以吉西他濱為主的化療方案，但與我們的研究相比，該研究納入的胰腺癌患者均為Ⅲ期，我們的研究Ⅲ期患者19 例，Ⅳ期患者22 例，Ⅲ期與Ⅳ期患者比例為1∶1.16。

2017年5 月，免疫檢查點抑制劑Pembrolizumab 被美國食品和藥物管理局(FDA)批準用于存在dMMR/MSI-H 的胰腺癌患者。Key-note 158 研究表明，在有dMMR/MSI-H 的PDAC 患者中應用Pembrolizumab，OS 和PFS 分 別為4.0 (95%CI：2.1～ 9.8)個月和2.1 (95%CI：1.9～ 3.4)個月[12]。2019 年，Chen 等[13]報道了1 例具有錯配修復能力和HER-2 陽性的晚期cT4N1M1 胰腺癌患者，應用Pembrolizumab 聯合抗血管生成治療后出現部分緩解，原發灶縮小27.3%，肝轉移灶縮小33.0%，肺轉移灶縮小13.2%。

Zhu 等[14]研究了SBRT 聯合Pembrolizumab 和Trametinib 治療手術后局部復發胰腺癌患者的療效，相比SBRT+Gemcitabine 治療組，mOS 獲益2.5 個月(24.9 個月vs22.4 個月，P=0.001)，略高于本研究的17.1 個月。可能是因為該Ⅱ期臨床研究僅納入術后復發而未包含術后發生遠處轉移患者，對分期分層后，我們的Ⅲ期結果為30.9 個月，顯示出更長的mOS。而Chen 等[15]的Ⅱ期臨床研究中，入組人群因發生遠處轉移已失去手術機會，一線化療方案失敗且ECOG 評分為0～ 1，使用SBRT 聯合免疫治療，其mOS 僅為3.8 個月。

本研究預后分析表明，性別與化療周期數≥10 不論是在胰腺癌根治術后還是在復發轉移后都是明顯影響預后的獨立因素，與既往研究結果一致[16]，男性與女性相比在兩組人群中分別增加2.85(95%CI：1.19～ 12.46)倍和5.98 (95%CI：1.56～31.16)倍死亡風險。低分化病理類型相比于中高分化增加1.42 (95%CI：1.05～ 5.62)倍死亡風險，是一個預后獨立危險因素，也與既往報道一致[17]。

綜上所述，我們發現化療、放療聯合免疫和(或)靶向治療的綜合治療可能是胰腺癌患者根治術后復發轉移的一種潛在治療策略，但因本研究為回顧性、單中心臨床研究，樣本量較小，需大宗臨床研究進一步探討綜合治療模式在根治術后復發轉移性胰腺癌患者中的治療價值。

作者貢獻王競：總體構思，方法設計，審讀，修訂；吳陳陳：規范分析，調查研究，撰寫初稿；曹必樣、張樂天：數據的收集、處理，隨訪。

利益沖突所有作者聲明無利益沖突。

數據共享聲明本篇論文相關數據可依據合理理由從作者處獲取，Email：wuchenchen301@hotmail.com。