周 瑩，周 明，李世俊，蘇新玲，耿雨涵，周美齊，黃麗萍

1 解放軍總醫院第一醫學中心康復醫學科，北京 100853；2 解放軍總醫院第一醫學中心影像科，北京100853

失語癥是腦卒中后常見的后遺癥，有超過1/3患者腦卒中后遺留有言語功能障礙[1]。目前，言語治療仍是失語癥康復治療中唯一被廣泛接受的方法，但其對言語功能的改善效果有限，且患者治療中配合度較低、訓練易產生疲勞，約2/3 腦卒中后失語患者治療18 個月后仍有慢性言語功能障礙[2-3]。非侵入性腦刺激技術為改善腦卒中后言語功能提供了安全有效的新方法。其中，重復經顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)可激活中樞和外周神經系統神經元回路、調節大腦興奮性，進而影響局部和遠隔皮質功能，對大腦功能重組進行調節[4-5]，最終實現皮質功能區域性重建[6-7]。如何精準定位治療區域是影響rTMS 治療效果的重要因素。臨床上常通過手動定位或國際10-20 腦電圖系統定位確定治療區域。但這兩種定位方法忽略了大腦皮質的大小、解剖和形態的個體間差異，導致定位準確性并不理想。無框架紅外線導航是一種使用磁共振結構影像通過軟件進行個體化顱腦3D 建模進而精準定位腦區的一種導航方法，臨床上已用于神經外科術中相關腦區的定位[8-9]。但目前國內外未見導航定位下經顱磁治療腦卒中后失語癥的相關研究。

本研究擬采用磁共振成像定位、無框架紅外線導航下經顱磁刺激對腦卒中后亞急性期非流利性失語患者進行2 周的治療，通過漢語失語成套測驗(aphasia battery of Chinese，ABC)評價精準導航下右側額下回三角部低頻rTMS 治療非流利性失語的安全性和臨床療效，為神經影像導航系統聯合低頻重復經顱磁刺激治療亞急性腦卒中非流利性失語患者提供治療經驗。

對象與方法

1 研究對象 選擇2020 年10 月 -2022 年4 月在解放軍總醫院康復科住院治療的腦卒中后失語患者。所有受試者或其家屬簽署知情同意書，該研究方案經過解放軍總醫院倫理委員會批準(批準號：解放軍總醫院倫審第S2020-448-02 號)，并按照《赫爾辛基宣言》所述的倫理原則進行。

納入標準：(1)符合中國急性缺血性腦卒中診治指南(2018)或中國腦出血診治指南(2019)制定的腦梗死或腦出血診斷標準[10-12]，并經CT 或MRI 證實腦卒中病灶位于左側半球；(2)首次且單側發病，發病后未接受過rTMS 治療，病程1 周～6 個月；(3) 年齡18～ 75 歲；(4) 母語為漢語，發病前言語功能無異常；(5)經漢語失語成套測驗評估診斷為非流利性失語癥；(6)小學或以上文化程度；(7) 經愛丁堡利手問卷評定確定為右利手；(8)意識清楚，聽理解評估得分＞80 分，可理解并配合檢查和治療；(9)既往無腦外傷、無嚴重軀體疾病、乙醇和藥物依賴史或其他可能影響腦功能與結構的疾病，無其他精神神經疾病；(10)患者本人或家屬自愿參加實驗并簽署知情同意書。

排除標準：(1)存在意識障礙，依從性差，不能配合完成相關治療及相關評估；(2)存在聽力或視力障礙；合并其他神經系統疾病所致的言語障礙；(3) 多次腦血管疾病或合并其他心、肺、肝、腎等重要臟器功能減退或衰竭；(4) 妊娠期婦女；(5)幽閉恐懼癥；(6)體內有金屬異物或其他置入體內任何電子裝置(如心臟起搏器、顱內金屬置入物等)等磁刺激治療及磁共振檢查禁忌證；(7)有癲癇病史或使用致癇藥物。

脫落標準：(1)治療過程中出現病情加重或出現其他嚴重并發癥；(2)繼發二次卒中；(3)患者或家屬要求終止試驗；(4)無法耐受rTMS 治療。

2 研究方法 按隨機數字表法將納入患者隨機分為導航rTMS 組和傳統定位組。導航組采用國產無框架紅外線引導下神經定位和治療，傳統定位組依據國際10-20 腦電系統、佩戴定位帽進行定位。兩組均進行右側額下回三角部低頻rTMS 治療，治療前后通過ABC量表進行言語功能評價，并記錄治療過程中的不良事件。

2.1 經顱磁刺激方案 采用我國武漢依瑞德公司生產的經顱磁刺激儀(8 字形線圈，直徑7 cm，峰值刺激強度為2 T)。(1)導航組：刺激部位為右側額下回三角部，刺激強度80% RMT，頻率1 Hz，共1 200 個脈沖、20 min，1 次/d，每周5 d，共治療10 次。(2)傳統定位組：使用同一經顱磁機器對患者顱腦進行刺激，通過腦電10-20 系統進行手動定位右額下回后部、Broca 鏡像區，參數、持續時間與導航組相同。兩組均在rTMS 治療后30 min 內開始40 min 的言語治療，每周治療5 次，治療2 周。所有患者同時接受包括基本藥物治療、常規肢體功能訓練、言語訓練在內的基礎治療。

2.2 定位方式

神經導航輔助精準定位組：在刺激前，導航組每例患者采集T1 加權MRI 圖像。刺激線圈的位置由國產無框架立體定向神經導航系統(ANT NEURO)引導，該系統使用單個患者的MRI 掃描來精確定位刺激的目標區域。導航組所有患者行3T MRI 掃描儀(西門子公司)掃描獲得MR 影像資料。將快速梯度回波序列(3D-MPRAGE) 磁共振DICOM 圖像數據信息上傳到Visor2 系統/Brain Lab 顱腦導航系統中，生成患者大腦3D 模型。通過紅外線儀和導航定位筆錄入磁刺激儀“8”字形線圈模型，患者頭部佩戴導航追蹤器，選擇鼻根、鼻尖及雙側外耳道4 個解剖部位，使患者大腦和頭顱相匹配。然后標記右側半球額下回三角部(pars triangularis，PTr) 的位置靶點，將數據傳動到Brain Lab 導航系統，進而在頭皮標記出相應的位置作為刺激靶點。患者取坐位，“8”字形線圈中心點移動到刺激位置，與刺激靶點部位頭骨相切，與水平呈約45°角，根據系統提示對線圈位置進行調節，對靶點進行刺激。每次刺激均需重新匹配線圈及患者頭部模型，確保每次刺激點與靶點距離誤差＜2 mm，角度誤差＜5°，實現精準刺激。見圖1～ 圖3。

圖1 標記解剖標志Fig.1 Marking anatomical landmarks

圖2 定位顯示Fig.2 Neuronavigation display during treatment

圖3 導航下重復經顱磁刺激治療Fig.3 Neuronavigational repetitive transcranial magnetic stimulation

傳統的國際10-20 腦電系統定位組：患者取坐位，全身放松，佩戴經顱磁儀器配套的依據國際10-20 腦電系統標定的電極定位帽。右側半球Broca 鏡像區(右半球額下回后部)的體表投影點為中線額Fz 與右下顳T4 的連線和中線中央Cz 與右前額F8 連線的交點位置，作為刺激靶點。線圈與患者顱骨表面相切，將線圈中心置于靶點，手柄垂直指向患者枕部。

2.3 靜息態運動閾值(resting motor threshold，RMT)測量 患者取坐位，將表面肌電活動電極置于左手第一背側骨間肌(the first dorsal interosseous，FDI)處，將線圈置于右側半球初級運動皮質M1 區進行刺激，以4～ 6 s 的刺激間隔連續10 次刺激運動皮質，記錄可以誘發出連續5 個超過50 μV 或至少引起FDI 收縮5 次的最小輸出強度，記錄為靜息態運動閾值。RMT 僅在第1 次治療時測量。

2.4 言語功能評定 在治療前后由固定的言語治療師對所有受試者進行ABC 測驗評估言語功能。ABC 測驗是由北京大學醫學部神經心理研究室于1988 年編制而成，測試內容包括自發言語、聽理解、命名、復述、閱讀、書寫、結構與視空間、運用、計算共9 項內容，得分越高、說明功能越好[13-14]。再根據各項評測內容，測得每例患者評分占正常者的百分數，依據流程圖診斷患者的失語類型[15]。漢語失語癥檢查量表適用于不同年齡、性別、職業的成年人，具有良好的信度和效度，常用于失語癥流利性的臨床檢測[16]。

2.5 安全性評價 在治療的全程，對患者發生的每個不良事件進行記錄并依據常見不良事件評價標準(CTCAE，5.0 版)分級描述。1 級：輕度，無癥狀或輕微，僅為臨床或診斷所見，無需治療；2 級：中度，需要較小、局部或非侵入性治療，與年齡相當的工具性日常生活活動受限；3 級：嚴重或具重要醫學意義但不會立即危及生命，導致住院或延長住院時間，致殘，自理性日常生活活動受限；4 級：危及生命，需要緊急治療；5 級：與不良事件相關的死亡。

3 統計學分析 采用SPSS 21.0 軟件進行統計學分析。計數資料以例數表示，采用χ2檢驗Fisher確切概率法檢驗進行組間比較。計量資料符合正態分布以表示，偏態分布以Md(IQR) 表示；符合正態分布、方差齊則采用獨立樣本t檢驗和配對樣本t檢驗，否組則采用秩和檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

結果

1 兩組基線資料比較 本研究共納入35 例患者，排除3 例患者(2 例體內金屬置入物，1 例無法配合完成檢查和治療)，脫落3 例(1 例繼發二次腦卒中，2 例患者出院要求中斷治療)，共29 例患者完成所有治療及評定，兩組性別、年齡差異無統計學意義(P＞0.05)。見表1。

表1 兩組基線資料比較Tab.1 Baseline demographic and clinical characteristics

2 兩組患者治療前后ABC 言語評分結果 治療前，兩組復述、命名、聽理解、閱讀等言語評分無統計學差異(P＞0.05)。治療后，導航組自發言語、聽理解、復述、命名、閱讀、空間與結構、運用均較治療前顯著改善(P＜0.05)；傳統定位組聽理解、命名、閱讀均較治療前顯著改善(P＜0.05)；治療后導航組復述、命名顯著優于非導航組，差異有統計學意義(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后ABC 評分比較Tab.2 ABC scores of the two groups before and after treatment

3 治療安全性 治療過程中，傳統定位組1 例患者發生1 級不良事件，為輕度頭暈，休息后次日緩解。其他患者無不良事件發生。

討論

在手動及傳統定位的經顱磁刺激治療腦卒中后失語過程中，存在定位不準確、刺激靶點偏移等問題，使治療效果不滿意。對此，我們選擇15 例亞急性期腦卒中后非流利性運動性失語患者，進行紅外線面部識別結合顱腦磁共振成像導航下右側額下回三角部精準定位和實時導航下低頻rTMS 精準刺激治療。

rTMS 是一種利用數毫秒內快速變化的電流產生可以穿透頭皮和顱骨的磁場，當電流的幅度、持續時間和方向合適時，可使神經元去極化進而調節和干預大腦功能。越來越多的學者提出，腦卒中后失語癥是一種網絡功能障礙疾病。在亞急性期腦卒中失語患者中，由于言語網絡功能的恢復或重組，雙側半球不同腦區出現不同的激活模式，其中，一般認為亞急性期右側半球Broca 鏡像區的異常激活與言語功能恢復不良相關。低頻rTMS 抑制其異常激活，通過經胼胝體抑制機制促進言語功能的恢復。2004 年Martin 等[17]首次研究報道了低頻rTMS 可促進失語癥患者言語功能恢復；至今有研究結果顯示，右側額下回后部低頻rTMS 治療可有效改善患者的命名、重復、聽理解等多項言語功能[18-19]。本研究中，選擇低頻rTMS 刺激右側額下回后部Broca 鏡像區，兩組患者治療后言語功能均較治療前顯著改善，與既往研究結果一致。

命名是言語功能的基本特征，在日常言語表達中至關重要。有研究結果顯示，額下回三角部作為重要的神經網絡節點，在正常人言語功能中起到重要的作用[20]。也有研究發現，腦卒中后失語患者恢復過程中，左半球額下回后部激活的增加與患者命名功能改善顯著相關[21]。復述障礙是失語的常見癥狀，也是失語癥分類的重要標準。弓狀束(arcuate fasciculus，AF)是最大的半球內白質纖維束，將前部運動言語區(額葉Broca 區)與后部感覺言語區(顳葉Wernicke 區)連接起來，介導復述過程中聽覺-言語信息的流通[22]；傳統Geschwind 和Wernicke 的經典言語模型，將復述障礙歸因于弓狀束白質連接的損傷和中斷[23]。神經影像學研究進一步證實，失語患者復述障礙與優勢半球AF 完整性損傷有顯著相關性，AF 各項異性值是復述功能的有效預測因子[24]。也有神經影像學研究發現，腦內同樣存在復述相關的重要言語神經網絡節點。有研究顯示，與復述障礙常見相關的皮質損傷往往位于左半球頂下小葉、左側顳頂葉皮質[25-26]。

本研究結果顯示，導航組命名、復述功能改善顯著優于傳統定位組，提示導航下rTMS 可更有效改善亞急性期腦卒中失語患者的命名和復述功能。就其具體機制，可能與rTMS 治療后降低了右半球言語網絡節點對左半球節點的抑制作用而促進神經網絡節點功能恢復、未損傷神經節點高效代償、弓狀束等白質纖維束功能恢復等相關。

對于rTMS 治療的安全性，許多國內外臨床研究顯示，安全頻率和治療強度范圍內的rTMS 對正常人的心率、血壓、呼吸、腦電圖、心電圖、內分泌、認知等方面無近期和遠期的不良后果[27]。本研究除外了合并癲癇、顱內高壓等誘發癲癇危險因素的患者，共29 例患者完成研究，僅1 例發生輕微頭暈，休息后緩解，余患者均未發生頭痛、頭暈等不適及癲癇等不良反應，提示導航下經顱磁刺激治療具有較高的安全性。

對于rTMS 治療的精準性，目前已有大量研究分析發現傳統定位和國際10-20 腦電圖系統定位存在靶點偏移[28]。本研究將磁共振結構影像導入神經導航定位軟件系統，進行個體化的3D 建模，精準定位右側額下回三角部，確保每次刺激點與靶點距離誤差小于2 mm，角度誤差小于5°，實現了刺激線圈的精準定位[29]。同時，我們通過光學跟蹤實時反饋優化線圈穩定性并進行調整，優化線圈穩定性，最大限度地減小線圈錯位，所有患者偏離度＜5%，以標準化和最大化rTMS 治療的效果，實現了經顱磁刺激的精準治療，為低頻經顱磁刺激治療改善腦卒中后言語功能提供了強有力的科學證據支撐和實踐基礎。

綜上，神經導航系統實現了經顱磁刺激治療靶點的精準定位，實現了rTMS 治療由粗泛治療向精準治療的轉變，并為失語患者帶來了更顯著的療效。該方法治療精準、可操作性強，可在臨床進一步推廣。本研究納入者有限，未來需進一步增加樣本量，對失語患者進行解剖-功能分組，結合神經影像學分析方法，進一步探討不同病損部位和不同類型失語癥的發生發展機制及言語恢復特點，探索更高效的rTMS 治療方案。

作者貢獻周瑩：數據提取，統計學分析，圖表繪制，撰寫初稿；李世俊、黃麗萍：論文的總體構思、設計與修訂；周明：申報本文所需基金項目，手稿的審閱與修訂；蘇新玲：患者招募及納入；耿雨涵：患者rTMS 治療及治療過程不良反應的記錄；周美齊：患者一般言語治療和ABC 言語功能評定。

利益沖突所有作者聲明無利益沖突。

數據共享聲明本篇論文相關數據可依據合理理由從作者處獲取，Email：ping-online@163.com。