列線圖預測代謝綜合征患者心功能減退的風險

王 瑜,李 偉,季春艷,銀竟錕 ,吳強鵬,沐回凱

(攀枝花學院附屬醫院 a.超聲科,b.內分泌科,c.心內科,四川 攀枝花 617000)

代謝綜合征(metabolic syndrome, MS)是心功能損害的高危因素之一[1]。所涉及的血脂異常、肥胖、胰島素抵抗、血壓升高等代謝異?，F象相互關聯,損害心肌功能,最終導致心功能下降[2]。MS患者心肌損害的臨床表現復雜多樣,研究證實部分早期未發展成高血壓、糖尿病的MS患者就已檢測出心肌細胞損傷[3, 4]。而即使血壓、血糖控制尚可,部分MS患者仍可能出現心肌損害[5]。目前,左室舒張功能減低(left ventricular diastolic dysfunction,LVDD)被認為是心功能衰退的最早期臨床表現。由于LVDD患者的心肌已經出現不可逆轉的損傷,因此臨床干預只能夠緩慢疾病的進展,但不能實現逆轉[6]。隨著超聲技術的進步,斑點追蹤超聲心動圖(speckle tracking echo cardiography,STE)被證實可早于常規超聲發現亞臨床的心肌損害,而亞臨床期的有效干預可顯著降低LVDD的發病率[7]。然而,STE結果易受圖像質量的影響,且需要人為操作,存在難以避免的誤差[8]。因此,單憑STE難以客觀、精準地預測MS患者心功能減退的風險。而基于多參數建立的列線圖模型可有效彌補單一指標預測的缺陷。本研究計劃建立多參數列線圖預測模型,以識別可能出現心功能減退的高危MS患者,使之有機會接受早期干預來延緩甚至阻止其進展為LVDD。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2020年10月至2022年10月在我院接受診療的511例MS患者的病歷資料。MS的診斷參照中華醫學會糖尿病學分會診斷標準[9]。納入標準:①就診期間接受心臟超聲檢查,且左室射血分數(LVEF)>55%;②年齡≥18歲;③臨床資料完整。排除標準:①患者存在既往心臟疾病史,冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、原發/繼發心肌病、瓣膜病變、心包病變、心房顫動、安裝起搏器、先天性心臟病等;②合并可導致LVDD的其他疾病,包括惡性腫瘤、全身免疫性疾病、嚴重肝腎功能不全、貧血、甲狀腺功能異常、肺功能異常等。采用隨機數表法將其按7∶3比例分為訓練隊列和驗證隊列,訓練隊列369例患者用于建立列線圖模型,驗證隊列142例用作模型的外部驗證。本研究獲我院倫理委員會批準[倫理(批)第2022-12-029號],所有參與者均知情同意。

1.2 資料收集記錄患者入院時記錄的基線資料,包括性別、年齡、體重指數(BMI)、腰圍、收縮壓和舒張壓、吸煙史、飲酒史、合并癥數量(高血壓、糖尿病、脂肪肝)及血液學指標,包括:空腹血糖(FBG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、甘油三酯(TG)。

1.3 超聲心動圖檢查采用SIEMENS ACUSON SC2000超聲診斷儀(4V1c探頭,1～4 MHz)進行超聲心動圖檢查以及圖像分析。受檢者左側位,平靜呼吸。常規行二維、M型和多普勒檢查。常規心臟檢查指標包括左心房內徑(LAD)、左室舒張末期內徑(LVDd)、左室收縮末期內徑(LVDs)、左室后壁厚度(LVPWT)和室間隔厚度(IVST)。采用雙平面Simpson′s法測量并計算左心房容積指數(LAVI)以及LVEF。在彩色血流多普勒和組織多普勒中,測量E/A比值(E波,左室充盈早期;A波,左室充盈晚期)、等容弛豫時間(IVRT)、二尖瓣血流減速時間(DT)、三尖瓣反流峰值速度(TRPV)和E/e′比值(e′,在二尖瓣環的間隔和側邊測量的平均速度)。

常規超聲檢查后,在四腔、兩腔、三腔切面,及左室短軸切面的二尖瓣、乳頭肌、心尖水平獲得標準二維圖像,每個平面留取3個心動周期的動態圖像,進行二維STE分析以評估左室功能。通過計算得到的整體縱向應變(GLS)和整體徑向應變(GRS)來評估左室收縮功能。

1.4 建立列線圖根據美國超聲心動圖學會和歐洲心血管成像協會的指南建議[10],當患者滿足以下標準中≥3項時診斷為LVDD:間隔側e′<7 cm/s或側壁側e′<10 cm/s,平均E/e′>14,TRPV>2.8 m/s,以及LAVI>34 ml/m2。我們根據超聲心動圖檢查結果將訓練隊列患者分為LVDD組132例和no-LVDD組237例。通過多因素分析篩選與LVDD有關的獨立影響因素來建立列線圖模型,以預測MS患者心功能減退的風險。分別基于訓練隊列和驗證隊列數據對模型的性能進行內部和外部驗證。

1.5 統計學方法所有統計分析均使用SPSS 22.0軟件和R軟件包(V4.1.3)進行。計量資料符合正態分布的以均數±標準差表示,采用獨立樣本t檢驗,非正態分布的以中位數(四分位區間)表示,采用Mann-WhitneyU檢驗。計數資料以例數(%)表示,采用χ2檢驗比較。P<0.05為差異有統計學意義。利用多因素Logistic回歸篩選與LVDD相關的獨立影響因素,并計算每個因素的比值比(OR)95%置信區間(CI)用于建立列線圖模型。在模型驗證方面,通過受試者工作特征(ROC)曲線以及校準曲線來分析模型的區分度和校準度,并使用ROC曲線下面積(AUC)和Hosmer-Lemeshow 檢驗來計算模型區分度和校準度的統計值。利用決策曲線分析(DCA)評估列線圖的臨床適用性。最后,通過將訓練過的模型應用于驗證隊列來外部驗證列線圖的區分度、校準度和臨床適用性。

2 結果

2.1 患者基線資料比較LVDD組的腰圍、收縮壓、合并癥數量(高血壓、糖尿病、脂肪肝)、HbA1c和LDL-C顯著高于no-LVDD組,差異均有統計學意義(P<0.05),其余指標差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 LVDD組與no-LVDD組患者臨床資料比較

2.2 患者超聲指標比較除了用于診斷LVDD的指標外(間隔側e′、側壁側e′、平均E/e′、TRPV、LAVI),與no-LVDD組相比,LVDD組患者僅GLS顯著低于no-LVDD組,差異有統計學意義(P<0.05),其余指標差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 LVDD組與no-LVDD組患者超聲指標比較

2.3 MS患者發生心功能減退的獨立影響因素將上述組間比較存在統計學差異的6項指標納入進一步的多因素Logistic回歸分析,結果發現,腰圍增粗、合并癥數量增加、HbA1c升高、GLS降低是MS患者發生心功能減退的獨立影響因素 (P<0.05)。見表3。

表3 多因素Logistic回歸分析MS患者進展為LVDD的獨立影響因素

2.4 各指標預測心功能減退的準確性分析ROC曲線結果顯示,GLS、腰圍、合并癥數量及HbA1c預測心功能減退的AUC分別為0.662、0.632、0.561及0.635,準確性均有限(均<0.70),無法獨立預測MS患者心功能減退。見圖1。

圖1 各影響因素預測MS患者發生心功能減退的ROC曲線

2.5 列線圖的建立構建了一個基于腰圍、合并癥數量、HbA1c、GLS的列線圖預測模型。見圖2。

圖2 預測MS患者心功能減退風險的列線圖

2.6 列線圖的驗證ROC曲線發現,該模型具有良好的區分度(AUC:0.910,95%CI:0.884～0.932)。Hosmer-Lemeshow 檢驗校準圖提示該列線圖預測心功能減退的概率與實際發生率的一致性較好(χ2=5.261,P=0.729 ),見圖3a、b。外部驗證中,列線圖同樣顯示出良好的區分度(AUC: 0.745, 95%CI: 0.867～0.950)和一致性(χ2=6.142,P=0.434),見圖3c、d。DCA曲線結果亦顯示該列線圖在訓練和驗證隊列中均具有良好的凈收益,見圖4。

圖3 列線圖預測LVDD性能的驗證 a、b:內部驗證;c、d:外部驗證

圖4 DCA曲線驗證列線圖的凈收益表現 a:訓練隊列;b:驗證隊列

3 討論

積極開展早期干預可顯著降低MS患者心血管疾病的發病率和死亡率。心功能減退的早期臨床診斷為LVDD,但部分LVDD患者已存在不可逆的心肌損害。STE雖可早于LVDD發現亞臨床的心肌損害,但僅憑STE難以客觀、精準地進行預測,為此,本研究綜合分析了MS患者的STE參數、一般基線資料及常規超聲指標,發現腰圍、合并癥數量、HbA1c、GLS是MS患者進展為LVDD的獨立影響因素?；谶@4個因素建立的列線圖模型可以預測MS患者心功能減退的風險。列線圖提供的風險值指標可為臨床實施早期干預提供參考,此外,客觀的風險值又可進一步提高患者的依從性,從而有望延緩甚至阻止MS患者的心功能進一步減退。

MS患者心肌細胞的能量代謝與鈣循環可能受到損害,從而導致心肌細胞舒張功能的減弱[11, 12]。另一方面,代謝失調所誘發的氧化應激和慢性炎癥反應也可能導致心肌細胞重塑[13, 14]。同時,肥胖患者心臟附近脂肪的沉積也可能降低心肌順應性[15]。這些因素共同導致心功能的減退。盡管LVDD被認為是代謝綜合征患者心功能減退的最早指標,但在此階段部分患者的心肌已遭受不可逆的損傷,而臨床干預只能在一定程度上延緩心肌重構的進程,無法完全逆轉心室舒張功能的減弱[6]。有研究提出,在LVDD發生之前實施干預可能更有效地延緩甚至逆轉心功能的減退[16]。在這一背景下,STE由于能更為敏感地發現心肌運動異常,從而被提出可以早于LVDD發現心肌損傷[17]。本研究結果進一步支持這一觀點,并發現GLS降低能預測MS患者心功能減退風險。然而,僅依靠GLS指標預測心功能減退的準確性有限,ROC曲線的AUC僅為0.662。因此,本研究構建了一個包含GLS的列線圖預測模型,顯著提高了預測MS患者心功能減退風險的準確性(列線圖的AUC為0.910)。該模型有望用于篩選高風險MS患者,提前在LVDD發生前實施干預措施,從而延緩甚至阻止LVDD的發生。

除了GLS,本研究構建的列線圖還包含腰圍、合并癥數量及HbA1c這三項臨床指標,這些指標均為心功能減退預測的常見因素[18, 19]。列線圖根據每個變量的OR值分配對應的分數,可以通過計算4個變量的總分來評估MS患者心功能減退的風險。經驗證,該列線圖在預測心功能減退方面表現出良好的區分和校準能力,與Chen、Xia等開發的用于T2DM和非酒精性脂肪肝患者心功能減退風險的列線圖具有相似的準確性[20, 21]。同時DCA也證實了該列線圖在臨床應用中具有凈收益,表明其在臨床決策方面具有良好的應用價值。臨床醫師可通過計算列線圖中各項指標對應的分數評估該患者心功能減退的風險。以一位腰圍為110 cm、患有兩種合并癥、HbA1c為9%以及GLS為18%的MS患者為例,其總得分約為160分,表明該患者心功能減退的風險為70%。這意味著即使該患者目前的舒張功能正常,仍然存在較高的心功能減退風險,建議積極進行早期干預。借助列線圖評分,臨床醫生能夠每年動態評估患者發生心功能減退的風險,并有助于提高患者的治療依從性與積極性。

本研究存在一些局限性。首先,由于本研究為回顧性設計,我們并未獲得患者的隨訪信息,因此無法預測心功能減退發生的時間。其次,在研究對象的選擇上,僅納入了來院就診的MS患者,這可能導致研究對象的健康狀況存在選擇偏倚。為了改進這些局限,我們計劃在未來的研究中采用前瞻性設計,并延長隨訪時間,以探討可預測病程進展時間的預測模型。同時,我們也將考慮增加反映心肌早期損傷的生物學指標,以進一步完善該列線圖。

總之,通過綜合腰圍、合并癥數量、HbA1c和GLS這四項指標,我們建立了一個列線圖模型以客觀預測MS患者心功能減退的風險。這一模型對于指導MS患者心功能減退的臨床防治具有重要意義,同時有助于提高患者的治療依從性。