《醫療機構制劑管理標準》制訂與解析

江華,龐寧,黃競,金鵬飛,劉煒,曹國穎,陸進,鐘明康,劉向紅,王建華,菅凌燕,王永慶0,錢妍,趙榮生,甄健存4,

(1.北京大學第三醫院藥劑科,北京 100191;2.北京醫院藥學部,北京 100730;3.首都醫科大學附屬北京佑安醫院藥劑科,北京 100069;4.中國醫院協會藥事專業委員會,北京 100035;5.中日友好醫院藥學部,北京 100029;6.復旦大學附屬華山醫院藥學部,上海 311599;7.山東大學齊魯醫院藥劑科,濟南 250063;8.新疆醫科大學第一附屬醫院藥學部,烏魯木齊 830054;9.中國醫科大學附屬盛京醫院藥學部,沈陽 110136;10.江蘇省人民醫院藥學部,南京 210029;11.重慶醫科大學附屬第二醫院藥學部,重慶 400010;12.北京積水潭醫院藥學部,北京 100035)

中國醫院協會于2021 年發布了《醫療機構藥事管理與藥學服務》等9項團體標準,立足于規范藥學服務行為,保障藥學服務質量。本標準為《醫療機構藥事管理與藥學服務》“第3—6部分:藥學保障服務 醫療機構制劑”,編寫借鑒了《藥品生產質量管理規范》(GMP)及相關資料[1-2]、《醫療機構制劑配制監督管理辦法》[3]和《醫療機構制劑配制質量管理規范》[4]等內容,兼顧各級各類醫療機構,覆蓋醫療機構制劑管理的全流程,涉及醫療機構制劑生產使用各個關鍵環節。本標準規范了醫療機構制劑的配制及管理,明確了基本條件、物料及藥品管理、衛生管理、制劑配制、制劑質量管理等各要素。

1 標準制訂流程

1.1編制概要

1.1.1編制團隊 該標準編制團隊由中國醫院協會藥事專業委員會和北京大學第三醫院牽頭,其他編制團隊成員來自北京醫院、復旦大學附屬華山醫院、中國醫科大學附屬盛京醫院、山東大學齊魯醫院、新疆醫科大學第一附屬醫院、江蘇省人民醫院、重慶醫科大學附屬第二醫院。

1.1.2編制方法 該標準依據《中華人民共和國標準化法》[5]相關要求,編制流程為問題梳理、框架建立、初稿撰寫、意見征集和標準形成。通過查閱數據庫、相關國內外網站等,梳理醫療機構制劑配制和管理過程中的相關問題,總結重點、關鍵問題,制訂初稿,再通過多輪專家意見征集,形成標準發布稿(圖1)。

圖1 標準編制流程圖Fig.1 Flowchart of standard establishment

1.1.3任務來源 本標準屬于中國醫院協會《中國醫院質量安全管理》團體標準的《醫療機構藥事管理與藥學服務》48個分冊之一,為第3部分 藥學保障服務 第6分冊醫療機構制劑。本標準由中國醫院協會提出并歸口。

1.1.4編制目的 在醫藥分開的宏觀背景下,該標準體系有助于提高醫療機構服務質量,實現藥學保障服務的高質量發展,滿足人民群眾不斷增長的合理用藥需求,提供相對規范化的醫療機構藥學保障服務[6]。本標準立足于我國醫療機構制劑應用及發展現狀,更具針對性和實踐意義。

1.2問題梳理 檢索文獻,方法包括:①以“醫療機構制劑”或“pharmaceutical preparations”為關鍵詞,在全國標準信息公共服務平臺及美國食品藥品管理局(FDA)等網站檢索國內外已發布的相關文件;②以“醫療機構制劑”或“pharmaceutical preparations”為關鍵詞,在中國知網、Pubmed等數據庫檢索已發布的相關文獻,檢索時間為自建庫之日起至2018年12月。

1.3意見征集 本標準征求意見稿的起草過程中,先后組織了兩輪意見征求,涉及50家單位,共計16家醫療機構給出了相關意見,涉及二、三級醫療機構和標準研究單位,行政區域涉及北京、遼寧、山東、浙江、江蘇、上海、新疆、重慶等8個省、自治區、直轄市。由中國醫院協會藥事專業委員會組織專家論證會,會審征集意見,參會及回復意見專家涉及醫院醫政管理人員、藥事管理人員、藥學技術人員、教育學專家和標準研究專家。共計意見140條、采納81條、未采納59條,采納率57.9%。在此基礎上協商形成意見一致的送審稿,經過協會團體標準委員會審核、報批程序后予以發布(表1)。

2 標準內容解析

根據《醫療機構制劑配制管理規范》,結合全國各級各類醫療機構制劑的具體情況,本標準覆蓋醫療機構制劑生產使用及管理等內容,規范了醫療機構制劑的基本條件、物料與藥品管理、衛生管理、制劑配制和制劑質量管理5個關鍵環節,共18個要素,適用于各級各類醫療機構制劑室制劑生產和管理,在滿足本標準的關鍵要素下可以生產出合格產品,其目的是對全國醫療機構的制劑進行同質化管理。

2.1基本條件 醫療機構配制制劑,應按照《藥品管理法》[7]及國家相關法規要求,由政府主管部門頒發《醫療機構制劑許可證》,本標準設立的要求與《醫療機構制劑許可證》驗收標準[8]一致,增加了培訓等指標,以保證在現有基本條件下可以滿足制劑生產需求。本標準規定醫療機構制劑配制和藥檢管理人員應有相應的技術職稱,并熟悉有關法規,具有一定的質量管理能力,按照標準要求,配制和藥檢負責人不得兼任。為保證醫療機構配制制劑的質量,技術人員應滿足一定的比例。制劑室生產與檢驗場所應按相關法律法規要求的環境條件進行布局,最大限度地避免污染和交叉污染,使用面積和設施應滿足安全生產和檢驗要求。應有與所配制與檢驗的醫療機構制劑的劑型和品種相適應、符合制劑質量要求的設備與用具。

2.2物料與藥品管理 本標準對物料和藥品管理強調了購買渠道、資質及驗收等。目的是保證與制劑生產相關的所有原輔料、物料等符合國家批準的質量標準。制劑所用物料的存放應有明顯的標識,并有專人保管,特別是“毒、麻、精、放”等危險品的貯存、保管應嚴格執行國家有關規定。制劑成品內外包裝中含有的標簽、說明書內容、式樣、文字必須與批件一致。

2.3衛生管理 醫療機構制劑屬于藥品范疇,衛生要求必須符合GMP的有關規定。本標準為保證制劑安全,對衛生管理進行了詳細描述。

2.3.1環境衛生 各制劑配制崗位應有相應的“五防”及排塵等措施,地面若有積水需及時清理。潔凈室應根據制劑工藝及劑型要求,參照國家相關法規,劃分空氣潔凈度等級,保證微生物數和塵粒數符合規定,同時需要定期檢測和記錄。為保證潔凈室的安全,無關人員不得隨意進入。工作區域禁止存放與配制生產工作無關的物品。為確保生產環境衛生,應及時處理配制中產生的廢棄物。

2.3.2人員衛生 藥品生產中人是最大的污染源,做好人員的衛生管理是制劑安全生產的重中之重,因此應建立制劑人員健康檔案,保證至少每年體檢一次。從事制劑配制和分裝的工作人員不得有傳染病、皮膚病等。按照配制操作和潔凈室等級要求選擇適宜的工作服,工作服的質地應光滑、不產生靜電、不脫落纖維和顆粒性物質。無菌工作服應包裹全部頭發、胡須及腳部,并能阻留人體脫落物。不同潔凈級別房間使用的工作服不得混穿,并應定期分開清洗、整理,必要時進行消毒或滅菌。為避免洗滌時帶入附加顆粒物質,建議使用液體清潔劑。配制人員不得化妝和佩帶飾物,接觸物料、包材等時需帶手套。

2.3.3配制衛生 配制所用的物料、配制間、操作臺、設備、容器等均需有包括清潔方法、程序、間隔時間、使用清潔劑、消毒劑、清潔工具等內容的,詳細的清潔規程。保證物料進入潔凈區內外表需清潔干凈。配制生產前后需根據制劑產品要求進行清場,與配制無關物品不得出現在操作現場。

2.4制劑配制[9-10]

2.4.1配制環境 制劑室潔凈室需保證生產環境潔凈,為追溯配制環境的安全性,需定期記錄室內的微生物和塵粒數。此外,潔凈室應足夠明亮。

2.4.2配制用水 制劑用水應符合《中華人民共和國藥典》[11]的規定。配制用水應符合質量標準并定期檢驗,根據檢驗結果,規定檢驗周期。

2.4.3配制管理 配制管理的核心思想是防止污染和混淆,并保證每一步均可以溯源。本標準提出相關細致要求,主要體現在以下幾個方面。首先不得隨意修改政府部門批準或備案的處方、配制規程和標準操作規程等。不同制劑(包括同一制劑的不同規格)的配制操作不得同時在同一配制操作間進行。配制含“毒、麻、精、放”等原料的制劑,應嚴格執行相應規定。配制中所用的貴細、毒性藥材應按規定監控投料。配制工作進行前后需要進行清場工作并注意及時記錄清場情況,保證配制前無上次配制的遺留物,配制后剩余物料及時退庫。在制劑生產過程中應注意建立物料平衡,以保證對制劑產品的追溯,及時發現生產異常狀況。為了避免稱量、過篩等工序產生粉塵而引起交叉污染,粉碎應在單獨的粉碎間進行。配制過程中使用的容器、設備需有醒目的狀態標志。每批制劑應完整記錄配制的各個環節,以確保能夠進行溯源。操作人員應及時填寫記錄,記錄要清晰、內容真實、數據完整,并由操作人、復核人及清場人簽字。配制記錄應完整歸檔并至少保存2年。

2.4.4制劑成品 本標準對制劑成品也做出了相應規定,要求每批制劑應按既定規則編制配制批號。為了保證制劑使用的規范和安全性,應同時標明配制日期、貯存條件及有效期。制劑的標簽應清楚明了,標簽中的主要內容應符合最新藥品管理法要求。若制劑有特殊的不同用途,應在制劑包裝上進行明顯標識。若有標簽不能全部注明的內容,應附使用說明書明確說明該內容,需要注意的是標簽、說明書內容應與制劑注冊批件一致[12]。

2.5制劑質量管理 本標準制劑質量管理包括規章制度、文件管理、制劑檢驗、使用管理、質量持續改進等5個要素。為保證制劑的安全有效,需成立質量管理組織并制定保證藥品質量的規章制度,質量管理組織負責制訂質量管理文件,實施質量保證系統,監控制劑生產全過程,組織自檢工作等,質量管理組織的工作應在院長和藥劑科(藥學部)主任的直接領導下進行。醫療機構生產的制劑的檢驗應依照藥品監督管理部門批準的方法進行,無檢驗條件的醫療機構可將檢驗工作委托具有資質的第三方機構。質量持續改進提出醫療機構制劑室應定期對質量風險進行評估,以保證產品質量,消除、降低和控制風險。通過風險評估,進一步完善確認或驗證工作,以證明有關操作的關鍵要素能夠得到有效控制。當影響產品質量的主要因素,如原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產設備、生產環境(或廠房)、生產工藝、檢驗方法等發生變更時,應當進行確認或驗證。清潔方法應當經過驗證,證實其清潔的效果,以有效防止污染和交叉污染。

3 結論

醫療機構制劑是醫療機構本單位臨床需要,但市場沒有供應的品種,經所在地省、自治區、直轄市人民政府藥品監督管理部門批準或備案,而常規配制、自用的固定處方制劑。醫療機構制劑作為商品制劑的有益補充,已逐步形成了配制制劑范圍廣、劑型多樣、質量穩定、有特色的醫療機構制劑體系,彌補了某些藥品市場供應的不足。醫療機構制劑對解決臨床特需、急需用藥,發揮臨床診療特色起到了重要作用,并形成了一批深受患者歡迎、臨床不可缺少的品牌制劑,產生了巨大的社會效益和一定的經濟效益。然而,因醫療機構制劑的特殊性,在生產和使用中可能存在工藝偏差、檢驗偏差等問題,更需關注“偏差管理”,對醫療機構制劑管理進行持續改進。本標準是國內首部對醫療機構制劑管理全過程進行規范的推薦性團體標準,可為各醫療機構開展醫療制劑配制服務提供良好的指導,有望全面推動我國醫療機構制劑工作質量的提升,保障醫療機構制劑質量安全。