關于藥品檢驗能力驗證Z比分數判定方法改進的探討

尋延濱，敖紅光，劉利群，白政忠（.黑龍江省藥品檢驗研究院，哈爾濱 5000；.哈爾濱理工大學測控技術與通信工程學院，哈爾濱 50080）

能力驗證（proficiency testing，PT）是利用實驗室間比對確定實驗室檢測活動的能力，是實驗室認可現場評審的重要補充，同時也是證明、判斷和監督實驗室能力的重要及有效的手段[1-6]。通過能力驗證，實驗室可從中查找自身存在的不足，并采取有效的措施彌補質量管理中的疏漏之處，對質量控制和保證起到補充和完善的作用，確保質量管理體系能夠持續、有效地運行。國家藥品監督管理局每年均組織包括藥品、化妝品和醫療器械在內的能力驗證活動，通過對全國各級藥品檢驗檢測機構業務水平的考核，促進整體行業能力的提升和高質量發展。然而，要做到客觀評價實驗室的綜合能力，除要求參加實驗室應提供真實準確的結果外，所采用的統計分析技術對結果的判定也具有顯著的影響。目前對于能力驗證結果的判定，通常可以采用差值、百分相對差、Z比分數、En值等統計量進行分析，其中Z比分數法因為能夠同時滿足單一樣品或分割水平樣品對的結果分析，并且能夠較為直觀地反映出能力驗證結果水平的差異和趨勢，從而獲得廣泛的使用[4]。在藥品領域能力驗證的案例分析中，筆者認為對以考核形式為單一樣品的統計，該計算方式沒有疑議，但對以考核形式為樣品對的統計，其未能綜合利用數據對參加者進行客觀全面的評估，導致信息沒有得到充分的發掘和反饋，有必要在現行評價方法的基礎上進一步完善，以便通過量化指標實現對每一個參加實驗室的客觀評價。下面就以我院組織的省內藥品生產企業及檢驗機構的實驗室間比對結果的實際案例進行演示，為突出效果，并未將可能離群的數據剔除。

1 現行Z比分數的圖示方式

在統計單一樣品或分割水平樣品對時，柱狀圖（也稱序列圖）是最常用的圖示之一[4，7]。該圖示的優點是可以直觀地獲得實驗室的比對結果信息，并比較參加者在該項能力比對活動中所處的位置。然而對于數據結果為樣品對的比較，其必須使用2個圖例來分別表示實驗室內比對結果（ZW）和實驗室間比對結果（ZB）（見圖1和圖2，其中a、b分別代表參加者a、參加者b，下同），即需將數據分割后進行不同目的的評價。該方式導致組織者未能有效地綜合利用數據來分析各實驗室在整體能力比對活動中所處的位置，進而缺失從宏觀方向提出改進措施的建議，不利于參加者判斷下一步的改進方向。而堯敦圖雖然是為兩個樣品的結果對而設計，但鑒于其繪制較為煩瑣，且不能用來準確評定和指示實驗的比對結果[4]，在實際統計評價中一般較少使用，在本文中也不予探討。

圖1 實驗室內Z比分數（ZW）的柱狀圖Fig 1 Bar chart of ZW-score

圖2 實驗室間Z比分數（ZB）的柱狀圖Fig 2 Bar chart of ZB-score

2 改進后的Z比分數圖示方式和方法比較

筆者曾采用將Z比分數（ZB和ZW）的數據進行綜合處理的方法，以Z比分數的判定標準為邊界，用散點圖表示（見圖3）[8]。經與實際數據對比，其圖示信息與按Z比分數評價的驗證結果完全一致，從圖中可以清晰地辨別各實驗室在整體能力驗證活動中所處的位置，以及其結果與其他實驗室間存在的差異和需要改進的方向，相關文獻也證實了該方法的可行性[9]。然而，該方法雖然具備良好的指示性和可操作性，但因缺少進行量化的具體方法和標準，導致在進行比較時仍然存在不足，無法進一步有效利用數據開展綜合評估。

圖3 Z比分數散點圖Fig 3 Scatter chart of Z-score

通過對散點圖的分析可以獲知，任意數據點均代表了參加單位的實驗室間和實驗室內的Z比分數結果。將散點圖中的各數據點與原點連接，可以發現各線段的長度不盡一致，而該長度所代表的實際意義，是將兩種維度的考察結果疊加計算后得出的與Z比分數中位值的偏離程度，程度的大小與線段的長短成正相關。即任意點（X）到原點（O）的距離（OX）的平方等于該點ZB值和ZW值的平方和（OX2＝ZB2+ZW2），開方后得到的數值可暫定義為綜合Z比分數。據此，我們可以按該方法計算后得到的數值，對所有參加者進行重新排序，進而評估出它們的綜合能力水平。

結合實際數據的分析可以發現，在進行實驗室內（ZW）數值統計比較時（見圖1），參加者a的結果顯著小于參加者b的結果，但在進行實驗室間（ZB）數值統計分析時（見圖2），兩者則恰好相反（考慮到對稱分布的原因，即使兩者分布在中位值的兩側，亦不影響對其偏離程度的判斷）。按現有的評價方法，我們在進行單因素考察時確實可以按照參加者的結果進行排序，但卻忽略了其本質上僅為從一維數據的角度考察了單一方面水平的事實。該結果所反饋的信息是割裂的、不完整的，并沒有結合多元數據進行深入分析，缺乏從整體層面獲知參加者的綜合能力，從而無法給出客觀科學的比較和評價。

按新方法評價后，雖然顯示參加者b的排名略好于參加者a（見圖4），但兩者的整體位置相較于單因素比較時呈顯著下滑趨勢，均處在中等偏后的位置，其他參加者的排序也存在不同程度的變化。這也提示組織方不應只著眼于單一因素的考查，整體能力的考核才是能力比對評價的最終目的，而新的評價方法也與實驗室應全面提升質量控制的理念要求相契合。

圖4 實驗室綜合Z比分數的柱狀圖Fig 4 Bar chart of comprehensive Z-score

3 討論

3.1 現行Z比分數評價方式的不足

在藥品領域的能力驗證中，除定性實驗（如微生物）及個別采用平均值和標準偏差進行結果統計和評價的定量實驗（如溶出度）外，包括本文案例在內的大多數可以獲得具體數值的定量項目均采用穩健統計方法，通過計算Z比分數的方式進行結果評價。對于單一樣品或以單一水平進行的能力驗證，該方法可以有效地區分結果是否滿意，并以柱狀圖的形式直觀地展示參加者的排序情況。但對于較常采用的樣品對形式，現行的評價方法則不夠完善，尚存在一定局限性，即雖然從不同角度考察了參加者在特定方面所展現的能力，卻忽視了不同項目間結果的聯系和比較，且各項目獨立的評價結果往往讓參加者無法判斷自身在整體能力驗證活動中所處的位置，組織者也不易比較判斷各結果的優劣并發現可能潛在的問題，而這顯然有悖于能力驗證設計的初衷，即達到考察實驗室綜合能力的目的。

3.2 評價方式改進后的特點和意義

從概念上來說，Z比分數所采用的限度劃分方式與等級分類相似，即認為等級內為同一水平，不再進行細分，但在實際工作中，顯然越趨近于中位值的數據，表明參加者的綜合技術能力越強、整體質量管理水平越高。改進后的評價方法綜合考慮了不同維度下數據對結果的貢獻程度，為組織方評估參加者的綜合能力提供了新的有效的評價工具。雖然最終的結果評定仍由Z比分數來確定，但新設計的評價方法和圖示方式可以更直觀地展現各參加者數據的離散程度和整體排名情況，從評價方法和展示形式上均可以有效彌補現有評價方式的不足。這也從客觀上提醒所有參加者不應只片面地看待能力比對結果，而更應該切實提高自身素質，進而促進實驗室的檢測能力和管理水平得到全面提升。