基于數(shù)據(jù)挖掘痰瘀互結(jié)型冠心病組方用藥規(guī)律的研究

鄭敏，朱茜茜，胡蓉，楊熠文，王兆騫，趙青，王又聞*（.上海中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院，上海 00；.上海貝達(dá)醫(yī)院，上海 085；.上海中醫(yī)藥大學(xué)科技人文研究院，上海 00；.上海市靜安區(qū)閘北中心醫(yī)院，上海 00070）

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（coronary heart disease，CHD）簡稱冠心病，是由于冠狀動脈病變引起的血管狹窄或阻塞，導(dǎo)致心肌缺血、缺氧或壞死的一類心血管疾病，臨床常并發(fā)心絞痛，嚴(yán)重者可致心肌梗死以及心力衰竭[1]。據(jù)國家心血管病中心推算，我國冠心病的患病人數(shù)達(dá)1100萬，且患病率及死亡率均處于持續(xù)上升階段[2]。目前的藥物治療以及介入治療只能針對局部病變，緩解癥狀，無法根治且不良反應(yīng)多[3]，因此，尋找更安全有效的治療方法是冠心病臨床治療的迫切需求。

冠心病在中醫(yī)學(xué)中屬于“胸痹”的范疇，以胸部悶痛，甚至胸痛徹背，喘息不得臥為主癥，伴有心悸汗出、水腫、肢冷、面色蒼白等癥狀[4]，其病機為本虛標(biāo)實，本虛以氣虛、陰虛為主，標(biāo)實多為瘀血、痰濁、氣滯[5]。氣虛日久則津血推行無力，血液留滯而為瘀，水液停聚則成痰，痰進(jìn)一步化濁而成瘀；陰虛者五臟失于濡養(yǎng)，心腎不交，耗傷陰液，使瘀、痰盤踞，心脈痹阻，發(fā)為胸痹。由此可見，痰和瘀是冠心病的主要證候要素，且痰可致瘀，痰常夾瘀[6]，一項橫斷面研究發(fā)現(xiàn)痰瘀互結(jié)型的冠心病是臨床最常見的證型之一[7]。

針對痰瘀互結(jié)型冠心病，早在東漢末年，張仲景便提出了“痰瘀同治”的治療法則，痰濁與瘀血并見，故通陽化痰與活血化瘀應(yīng)并用，同時輔以對兼癥的治療，實現(xiàn)標(biāo)本兼治的良好療效[8]。本研究擬采用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)探究中醫(yī)臨床治療痰瘀互結(jié)型冠心病的用藥規(guī)律，闡釋理法方藥一致性的科學(xué)內(nèi)涵，以期為冠心病的臨床治療與基礎(chǔ)研究提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 處方來源

以“痰瘀互結(jié)”和“冠心病”為檢索詞，在中國知網(wǎng)、萬方、維普數(shù)據(jù)庫中檢索自收錄起始年至2022年12月31日期間的文獻(xiàn)。

1.2 篩選標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ① 文獻(xiàn)為痰瘀互結(jié)型冠心病的臨床研究；② 治療策略以中藥復(fù)方為主；③ 給藥方式為口服；④ 組方完整，標(biāo)明藥味的劑量、使用方法，并且計量單位統(tǒng)一。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ① 研究對象非痰瘀互結(jié)型的冠心病；② 動物實驗、細(xì)胞實驗、Meta分析等非臨床研究或綜述；③ 處方不完整、用藥劑量未標(biāo)注；④ 同一作者的期刊論文、會議論文與學(xué)位論文中出現(xiàn)的同一組方，保留記錄更為完整的學(xué)位論文，排除其他；⑤ 組方的計量單位不統(tǒng)一，組方中主要成分為特殊藥材，不便于統(tǒng)計藥物性味歸經(jīng)、功效主治的。

1.3 數(shù)據(jù)錄入與處理

采用Excel 2019軟件錄入文獻(xiàn)題名、方劑組成、藥味劑量等相關(guān)信息。依據(jù)2020年版《中國藥典》[9]對藥名進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化。如仙靈脾、淫羊藿統(tǒng)一作淫羊藿，生山楂、焦山楂統(tǒng)一作山楂，白參、生曬參統(tǒng)一作人參，生黃芪、炙黃芪、黃芪統(tǒng)一作黃芪，熟附子、制附子、炮附片、附片統(tǒng)一作附子，清半夏、法半夏統(tǒng)一作半夏，全瓜蔞、瓜蔞皮、瓜蔞實、瓜蔞仁皮統(tǒng)一作瓜蔞。根據(jù)“十四五”規(guī)劃《中藥學(xué)》教材[10]錄入藥物的性味歸經(jīng)及功效分類；統(tǒng)計各藥物的使用頻次、四氣、五味、歸經(jīng)和功效類別頻數(shù)以及使用頻次排名前五的藥物使用劑量。

1.4 數(shù)據(jù)分析

選取高頻次中藥，即使用頻次大于平均頻次的中藥，運用IBM SPSS Modeler 18.0軟件進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，設(shè)置最低條件支持度為20，最小規(guī)則置信度為90%，最大前項數(shù)為5，運行后獲得若干條核心藥材組合。構(gòu)建核心藥材組合所涉及中藥的網(wǎng)絡(luò)關(guān)系圖，并采用IBM SPSS Statistics 22.0軟件進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析。

2 結(jié)果

2.1 處方及藥物納入情況

以“痰瘀互結(jié)”和“冠心病”為檢索詞，經(jīng)篩選去重，在中國知網(wǎng)、萬方、維普等數(shù)據(jù)庫共得到文獻(xiàn)1453篇，根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入188篇文獻(xiàn)，包含188個處方和176味中藥。

2.2 納入藥物性味歸經(jīng)及功效分類分析

根據(jù)2020年版《中國藥典》及《中藥學(xué)》教材對納入藥物進(jìn)行性味歸經(jīng)的統(tǒng)計分析，結(jié)果顯示：藥性以溫（37%）、寒（31%）、平（24%）為主；藥味以甘（50%）、苦（47%）、辛（43%）為主；歸經(jīng)以肝（52%）、脾（41%）、肺（43%）、胃（35%）、心（31%）、腎（31%）為主；見圖1。功效分類以活血化瘀藥（24%）、補虛藥（17%）、化痰止咳平喘藥（15%）、理氣藥（13%）、清熱藥（8%）為主，見表1。進(jìn)一步對活血化瘀藥進(jìn)行分類統(tǒng)計，結(jié)果顯示以活血調(diào)經(jīng)藥和活血止痛藥為主，詳見表2。

表1 治療痰瘀互結(jié)型冠心病處方中的中藥功效類別分布Tab 1 Efficacy of traditional Chinese medicine prescriptions for phlegm and blood stasis intermingled CHD

表2 治療痰瘀互結(jié)型冠心病處方中活血化瘀類中藥的分類Tab 2 Classification of traditional Chinese medicine prescriptions in promoting blood circulation and removing blood stasis for phlegm and blood stasis intermingled CHD

圖1 治療痰瘀互結(jié)型冠心病處方中的中藥四氣（A）、五味（B）、歸經(jīng)（C）雷達(dá)圖Fig 1 Radar map of four natures（A），five flavors（B），and channel tropism（C）of traditional Chinese medicine prescriptions for phlegm and blood stasis intermingled CHD

2.3 納入藥物使用頻次分析

188條治療痰瘀互結(jié)型冠心病的處方中共涉及藥物176味，使用總頻次為2508次。使用頻次大于14次的中藥共計37味，被列為高頻中藥，納入下一步關(guān)聯(lián)規(guī)則分析研究，詳見表3。

表3 治療痰瘀互結(jié)型冠心病處方中的高頻次中藥Tab 3 Traditional Chinese medicine prescriptions with high frequency of use for phlegm and blood stasis intermingled CHD

2.4 使用頻次排名前5的藥物使用劑量分析

對使用頻次排名前5的中藥在各處方中的劑量進(jìn)行統(tǒng)計，見圖2，結(jié)果顯示：半夏的劑量以10 g居多，丹參的用量集中在15～30 g，瓜蔞、川芎、薤白的用量以15 g為主。

2.5 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

對37個高頻中藥進(jìn)行Apriori建模，共得到核心藥材組合規(guī)則26條，其中包括二階規(guī)則2條、三階規(guī)則14條、四階規(guī)則9條和五階規(guī)則1條，詳見表4。核心藥材組合共涉及11味中藥，其關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)如圖3所示（每個圓圈代表一味中藥；線條代表了兩個中藥間的聯(lián)系，線條越粗，關(guān)聯(lián)度越高）。

表4 治療痰瘀互結(jié)型冠心病處方中核心藥材組合的關(guān)聯(lián)規(guī)則Tab 4 Association rules for the core combinations in the prescriptions for phlegm and blood stasis intermingled CHD

圖3 治療痰瘀互結(jié)型冠心病處方中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖Fig 3 Network diagram of association rules of traditional Chinese medicine for phlegm and blood stasis intermingled CHD

2.6 核心藥材組合系統(tǒng)聚類分析

對核心藥材組合中所涉及的11味中藥進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析，繪制樹狀圖，如圖4所示。以20為距離進(jìn)行分類切割，得到3組治療痰瘀互結(jié)型冠心病的核心基礎(chǔ)方，詳見表5。

表5 治療痰瘀互結(jié)型冠心病的中藥核心基礎(chǔ)方Tab 5 Core basic prescriptions of traditional Chinese medicines for phlegm and blood stasis intermingled CHD

圖4 治療痰瘀互結(jié)型冠心病的核心中藥聚類分析樹狀圖Fig 4 Cluster analysis tree diagram of core traditional Chinese medicine for the treatment of phlegm and blood stasis intermingled CHD

3 討論

痰瘀互結(jié)型冠心病病位在心，涉及肝、脾、肺、腎等多臟腑，以痰阻和瘀血為主要致病因素，為本虛標(biāo)實之證，治療策略應(yīng)痰瘀同治，兼顧扶正。本研究對納入的188個治療痰瘀互結(jié)型冠心病的處方所涉及的176味中藥進(jìn)行了性味歸經(jīng)、功效分類的統(tǒng)計，結(jié)果顯示藥物四氣以寒、溫、平為主。性溫，可溫化寒痰，通暢血行，消散瘀滯；性寒，可清熱化痰與血分郁熱。藥味以辛、苦、甘為主。辛味能散能行，可散滯宣通，行氣行血；苦味能燥能泄，可燥濕化痰，泄利通降。甘味能補能和能緩，可調(diào)和藥性，緩和拘急疼痛。聯(lián)和藥性以甘溫可補氣助陽，辛溫可暖肝散結(jié)，苦溫可養(yǎng)陰燥濕，苦寒可燥濕化痰，甘寒亦可養(yǎng)陰，共為通心養(yǎng)心之用。歸經(jīng)主歸6經(jīng)，表明其病位雖在心，但與五臟關(guān)聯(lián)密切。此外，《癥因脈治》云：“胸痹之癥，即胃痹也”。因此，治療痰瘀互結(jié)型冠心病應(yīng)兼顧多臟腑的偏衰。

功效分類的統(tǒng)計結(jié)果顯示藥物以活血化瘀藥、補虛藥、化痰止咳平喘藥、理氣藥和清熱藥為主，其中活血化瘀藥以具有活血調(diào)經(jīng)和活血止痛功效的中藥為主。由此可見，目前中醫(yī)臨床治療痰瘀互結(jié)型冠心病的策略遵循了痰瘀同治的法則，同時輔以補虛藥，通補兼施；與行氣藥同用，理氣行血，增強活血化瘀功效；佐以清熱藥以清痰瘀所化之熱。通過對使用頻次排名前5的藥物進(jìn)行劑量分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)同為化痰藥，半夏作為毒性中藥，其劑量較為單一，常用劑量以10 g為主，而瓜蔞的使用劑量稍大于半夏，在15～30 g。活血化瘀藥中，川芎與丹參用量基本一致，但川芎性偏溫燥，用量常較丹參偏少，也更單一。而行氣藥薤白與活血化瘀藥基本保持一致，可見活血化瘀藥需與行氣藥相使為用。

通過關(guān)聯(lián)規(guī)則分析與系統(tǒng)聚類分析，將11個核心中藥分為三組。第一組中，瓜蔞清熱化痰、寬胸散結(jié)；丹參活血化瘀、通經(jīng)止痛；輔以薤白行氣導(dǎo)滯，黃芪補氣生津養(yǎng)血，是治療氣虛痰瘀的基本方。第二組中，川芎作為血中氣藥，可活血行氣止痛；當(dāng)歸、紅花均有活血調(diào)經(jīng)止痛之功；赤芍善清血分郁熱，四藥同用，主治氣滯血瘀諸證。第三組中，半夏、陳皮燥濕化痰，陳皮又兼理氣健脾，增強氣血運化，茯苓利水滲濕，三藥合用，針對寒痰阻滯起到治療作用。三組藥物各有側(cè)重，合用可對痰瘀互結(jié)型冠心病起到標(biāo)本兼治的功效。

系統(tǒng)生物學(xué)作為一門新興學(xué)科，采用多組學(xué)技術(shù)，將生物體的基因、蛋白、代謝物等作為一個整體進(jìn)行研究，與中醫(yī)學(xué)中的整體觀念相一致，對于科學(xué)闡釋中醫(yī)證候的內(nèi)涵和中醫(yī)藥治療疾病的機制起到了重要作用。針對冠心病患者的血漿代謝組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，冠心病的發(fā)病與糖、脂質(zhì)、氨基酸代謝異常密切相關(guān)[11-12]，而白三烯E4可能是痰瘀互結(jié)型冠心病有別于其他證型的標(biāo)志物[13]。小型豬痰瘀互結(jié)型冠心病模型的血清蛋白質(zhì)組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)apo E和C4BP參與了機體免疫反應(yīng)、脂質(zhì)代謝以及炎癥反應(yīng)等重要病理過程，與冠心病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[14]，而對冠狀動脈組織的蛋白質(zhì)組學(xué)研究鑒定出了apo A-Ⅰ、GSTM2、Albumin等差異蛋白參與了抗氧化應(yīng)激、血栓生成、粥樣斑塊破裂等過程[15]。由以上多組學(xué)研究結(jié)果可以推測，冠心病的實質(zhì)是代謝異常，可將“痰”“瘀”理解為糖、脂質(zhì)等內(nèi)源性物質(zhì)的堆積，蛋白質(zhì)組學(xué)所鑒定出的差異蛋白多為下調(diào)，也可認(rèn)為是“本虛”的實證。此外，腸道菌群作為“人類第二個基因組”，其平衡失調(diào)也與冠心病密切相關(guān)，其代謝產(chǎn)物如氧化三甲胺、短鏈脂肪酸、膽汁酸等可作為信號分子干預(yù)冠心病的進(jìn)程[16]。氧化三甲胺會引起血管內(nèi)皮損傷，促進(jìn)血栓生成。而短鏈脂肪酸可以調(diào)節(jié)血壓，降低膽固醇吸收，預(yù)防冠心病。腸道菌群的失衡也會導(dǎo)致膽汁酸代謝異常，進(jìn)而影響膽固醇代謝，誘發(fā)冠心病。由此可見，腸道菌群體現(xiàn)的是脾胃運化功能，調(diào)節(jié)腸道菌群也是治療冠心病的途徑，體現(xiàn)了中醫(yī)“辨證論治”“治病求本”的理念。本研究中，丹參是臨床治療中使用頻次較高的藥物之一，現(xiàn)有研究表明，其主要活性成分丹酚酸A能夠調(diào)節(jié)炎癥，減輕氧化應(yīng)激，抑制細(xì)胞凋亡，丹參酮能夠抑制細(xì)胞內(nèi)鈣和細(xì)胞黏附，起到改善動脈粥樣硬化作用[17-18]。瓜蔞-薤白是關(guān)聯(lián)規(guī)則中出現(xiàn)頻率最高的藥對，血清代謝組學(xué)研究表明，相比于單獨給藥，兩者配伍可影響更多的代謝途徑，包括甘油磷脂代謝、亞油酸代謝、花生四烯酸代謝以及嘧啶代謝等[19]，體現(xiàn)了配伍增效的科學(xué)性。

綜上所述，本研究通過對中醫(yī)藥治療痰瘀互結(jié)型冠心病處方的藥味組成、使用頻次、性味歸經(jīng)、關(guān)聯(lián)規(guī)則進(jìn)行多角度的分析，深入探究了中醫(yī)藥治療痰瘀互結(jié)型冠心病的用藥規(guī)律，發(fā)現(xiàn)處方中使用較多的藥物主要有半夏、瓜蔞、丹參、川芎和薤白等，體現(xiàn)了“痰瘀同治”的治療思想，結(jié)合系統(tǒng)生物學(xué)研究進(jìn)展探討了中醫(yī)藥治療冠心病的潛在作用機制，為中醫(yī)藥臨床治療和基礎(chǔ)研究提供了理論依據(jù)。