鋁碳酸鎂咀嚼片及鋁碳酸鎂顆粒動(dòng)態(tài)抑酸曲線(xiàn)研究

蘭文，王皖，劉雁鳴，劉文利，王彬，謝麗芳，鄭金鳳*（1.湖南省藥品檢驗(yàn)檢測(cè)研究院，長(zhǎng)沙 410001；.天地恒一制藥股份有限公司，長(zhǎng)沙 410331；3.國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥用輔料工程技術(shù)研究重點(diǎn)試驗(yàn)室，長(zhǎng)沙 410001）

鋁碳酸鎂化學(xué)名為碳酸十六羥二鋁六鎂水合物，分子式為Al2Mg6（OH）16CO3·4H2O，是新型長(zhǎng)效抗酸藥，其活性成分按層狀晶格結(jié)構(gòu)排列[1-2]，為獨(dú)特的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，具有多種藥理作用，最主要的作用為中和胃酸，可使胃pH值維持在3～5，使99%的胃酸被中和，80%的胃蛋白酶失去活性。該產(chǎn)品具有抗酸作用，且作用迅速，效果溫和，作用時(shí)間持久[3-4]。

鋁碳酸鎂為無(wú)機(jī)化合物，不溶于水，溶于稀鹽酸，其進(jìn)入人體胃腸道后的藥效情況主要受限于其中和酸的能力。本文參考并優(yōu)化了Rossett-Rice體外抗酸試驗(yàn)方法[5-7]，以原研地產(chǎn)鋁碳酸鎂咀嚼片為參比制劑，建立了本品的動(dòng)態(tài)抑酸曲線(xiàn)檢測(cè)方法，考察其抑酸速率、酸中和能力和酸緩沖容量，以動(dòng)態(tài)抑酸曲線(xiàn)來(lái)綜合評(píng)價(jià)國(guó)產(chǎn)仿制制劑與原研參比制劑體外抗酸性能的一致性。

1 儀器與試藥

ZRS-8GD型智能溶出儀（天津天大天發(fā)科技有限公司）；XP205電子分析天平（METTLER TOLEDO，精度：十萬(wàn)分之一）；PB-10型pH計(jì)（賽多利斯科學(xué)儀器有限公司）；BT100-L型智能恒流泵（常州市科健蠕動(dòng)泵廠）。

參比制劑：鋁碳酸鎂咀嚼片（拜耳醫(yī)藥保健有限公司，批號(hào)為JS10103、JS11340、JS12271、JS12272、JS12009及JS12062，規(guī)格：0.5 g）。

仿制制劑：鋁碳酸鎂顆粒（A公司，批號(hào)為210701、210702、210703，規(guī)格：0.5 g）；鋁碳酸鎂咀嚼片（B公司，批號(hào)為210502、210601；C公司，批號(hào)為200323；D公司，批號(hào)為2203252，規(guī)格：0.5 g）。鹽酸為分析純，水為自制超純水。

2 方法與結(jié)果

2.1 動(dòng)態(tài)抑酸曲線(xiàn)試驗(yàn)方法的確定

采用《中國(guó)藥典》溶出度與釋放度測(cè)定第三法裝置[8]，轉(zhuǎn)速為 150 r·min-1，以水-0.1 mol·L-1鹽酸溶液（30∶70）100 mL為初始介質(zhì)，介質(zhì)溫度為37.0℃；取6個(gè)制劑單位的樣品，分別投入溶出杯中，開(kāi)啟攪拌，并用恒流泵以1.0 mL·min-1的流速加入0.1 mol·L-1鹽酸溶液；同時(shí)用pH計(jì)記錄杯內(nèi)溶液pH值的變化。前2 min以10 s為單位記錄溶液的pH值，2 min后以1 min為單位持續(xù)記錄溶液的pH值，記錄至溶液pH值小于3.0之后的5 min即可結(jié)束。方法開(kāi)發(fā)過(guò)程如下。

2.1.1 儀器的選擇 采用Rossett-Rice體外抗酸試驗(yàn)方法，磁力攪拌，轉(zhuǎn)速為400 r·min-1，考慮到磁力攪拌設(shè)備無(wú)法進(jìn)行轉(zhuǎn)速確認(rèn)，同時(shí)攪拌轉(zhuǎn)速過(guò)快可能導(dǎo)致反應(yīng)過(guò)快，影響評(píng)價(jià)指標(biāo)的區(qū)分能力。因此，本文參考相關(guān)文獻(xiàn)[6]將儀器調(diào)整為溶出儀，采用溶出度與釋放度測(cè)定法第三法裝置進(jìn)行測(cè)定。

2.1.2 鹽酸溶液加入速度考察 在Rossett-Rice體外抗酸試驗(yàn)方法中，0.1 mol·L-1鹽酸溶液的加入速度為2.0 mL·min-1，但其樣品加量為2個(gè)制劑單位，考慮到單位制劑之間可能存在差異，且加入速度過(guò)快可能導(dǎo)致反應(yīng)過(guò)快，影響評(píng)價(jià)指標(biāo)的區(qū)分能力，故本文考察了不同鹽酸溶液加入速度（2.0、1.0 mL·min-1）對(duì)檢測(cè)結(jié)果的影響。取參比制劑（批號(hào)：JS10103），除鹽酸溶液加入速度外，按“2.1”項(xiàng)下方法測(cè)定，結(jié)果表明，當(dāng)0.1 mol·L-1鹽酸溶液的加入速度由2.0 mL·min-1降低為1.0 mL·min-1時(shí)，溶液pH值達(dá)3.0的時(shí)間均為53 s，最大pH值分別為3.79及3.83，無(wú)明顯差異；但維持pH值3.0～5.0的時(shí)間由19 min顯著延長(zhǎng)為43 min，為了更有利于區(qū)分不同產(chǎn)品間的差異，故擬訂加入速度為1.0 mL·min-1。

2.1.3 溶出儀轉(zhuǎn)速考察 考慮到攪拌轉(zhuǎn)速過(guò)快可能導(dǎo)致反應(yīng)過(guò)快，影響評(píng)價(jià)指標(biāo)的區(qū)分能力，故本文考察了不同轉(zhuǎn)速（200、150及100 r·min-1）對(duì)檢測(cè)結(jié)果的影響。取參比制劑（批號(hào)：JS10103），除溶出儀轉(zhuǎn)速外，按“2.1”項(xiàng)下方法測(cè)定，結(jié)果表明，當(dāng)轉(zhuǎn)速由200 r·min-1降低為100 r·min-1時(shí)，溶液最大pH值分別為3.83、3.85及3.80，無(wú)明顯差異；pH值達(dá)3.0的時(shí)間略有增加，分別為53 s、57 s及70 s；維持pH值3.0～5.0的時(shí)間延長(zhǎng)，分別為43 min、48 min及55 min；轉(zhuǎn)速為100 r·min-1時(shí)杯底樣品存在堆積的現(xiàn)象。考慮到在溶出杯底無(wú)明顯顆粒堆積的情況下，降低轉(zhuǎn)速可在一定程度上延長(zhǎng)溶液維持pH值3.0～5.0的時(shí)間，從而更有利于區(qū)分不同產(chǎn)品間的差異，故擬訂轉(zhuǎn)速為150 r·min-1。

2.1.4 鹽酸溶液加入時(shí)的恒流泵管徑考察 考慮到在流速較小時(shí)，恒流泵管徑過(guò)大可能會(huì)影響鹽酸溶液加入速度的控制精度，故本文考察了不同內(nèi)徑（0.5 cm和0.8 mm）對(duì)檢測(cè)結(jié)果的影響。取參比制劑（批號(hào)：JS10103），按“2.1”項(xiàng)下方法測(cè)定，結(jié)果表明，蠕動(dòng)泵管內(nèi)徑由5 mm和0.8 mm時(shí)，溶液pH值達(dá)3.0的時(shí)間分別為60 s及63 s，最大pH值分別為3.85及3.79，無(wú)明顯差異；但維持pH值3.0～5.0的時(shí)間由47 min延長(zhǎng)為57 min。考慮到蠕動(dòng)泵長(zhǎng)時(shí)間運(yùn)行時(shí)，泵管內(nèi)徑越小，流速的波動(dòng)越小且控制精度越高，故擬訂0.1 mol·L-1鹽酸溶液加入時(shí)使用的蠕動(dòng)泵管內(nèi)徑為0.8 mm。

2.1.5 投樣方式考察 Rossett-Rice體外抗酸試驗(yàn)投樣方式為整片完整制劑，但參比制劑為片劑，而仿制制劑有片劑、顆粒劑，兩者存在劑型差異；參考《中國(guó)藥典》2020年版二部鋁碳酸鎂咀嚼片制酸力檢查法[9]，考慮將完整制劑研磨成細(xì)粉過(guò)5號(hào)篩再投樣可排除劑型差異對(duì)檢測(cè)結(jié)果的影響，故本文對(duì)兩種投樣方式進(jìn)行了考察。取參比制劑（批號(hào)：JS10103），按“2.1”項(xiàng)下方法測(cè)定，結(jié)果表明，整片完整制劑及細(xì)粉投樣時(shí)，最大pH值分別為3.80及3.92，溶液pH值維持3.0～5.0的時(shí)間分別為57 min及56 min，無(wú)明顯差異；溶液pH值達(dá)3.0的時(shí)間分別為61 s及25 s，存在一定差異，與咀嚼片存在一定的崩解時(shí)間有關(guān)。由此可知，參比制劑為速崩制劑，咀嚼后咽下或直接吞服在臨床上應(yīng)無(wú)明顯差異。考慮到研細(xì)后投樣會(huì)破壞制劑的完整性，掩蓋部分處方工藝信息，本文采用完整制劑投樣方式進(jìn)行動(dòng)態(tài)抑酸曲線(xiàn)考察。

2.1.6 記錄時(shí)間點(diǎn)考察 由“2.1.2～2.1.5”項(xiàng)下考察結(jié)果可知，前2 min樣品溶液pH值變化顯著，故擬訂記錄時(shí)間點(diǎn)前2 min以10 s為單位進(jìn)行記錄；此外還需考察樣品溶液pH值維持3.0～5.0的時(shí)間，2 min后以1 min為單位持續(xù)記錄至溶液pH值小于3.0后的5 min，可有效監(jiān)測(cè)溶液pH值變化，從而可有效記錄溶液pH值降至約為3.0的時(shí)間點(diǎn)，也可有效確定溶液pH值降至小于3.0后是否會(huì)再回升，進(jìn)而可準(zhǔn)確統(tǒng)計(jì)溶液pH值維持3.0～5.0的時(shí)間。綜上，確定動(dòng)態(tài)抑酸力法的記錄時(shí)間點(diǎn)為0～2 min以10 s為單位連續(xù)記錄，2 min后以1 min為單位連續(xù)記錄，記錄至溶液pH值小于3.0之后的5 min即可結(jié)束。

2.1.7 專(zhuān)屬性考察 取空白介質(zhì)及空白輔料混粉，依法測(cè)定，結(jié)果顯示空白介質(zhì)的pH值保持在1.15～1.04，空白輔料混粉的pH值保持在1.10～1.06，與0.1 mol·L-1鹽酸溶液的pH值基本一致，空白介質(zhì)和空白輔料對(duì)試驗(yàn)結(jié)果無(wú)影響。

2.2 一致性評(píng)價(jià)指標(biāo)的確定

臨床上理想的抗酸藥應(yīng)符合下列條件：① 具有較快的中和速度和較長(zhǎng)的作用時(shí)間，控制胃液pH的時(shí)間應(yīng)達(dá)1 h；② 控制胃液pH值在3～5，因pH值過(guò)高，會(huì)引起胃酸反彈；③ 無(wú)腹瀉、便秘等不良反應(yīng)[10-11]。因此，抑酸速率、酸緩沖容量及酸中和能力是評(píng)價(jià)抗酸藥物的重要參數(shù)[12]。本文以動(dòng)態(tài)抑酸力pH值達(dá)3.0的時(shí)間、最大pH值和維持pH值3.0～5.0的時(shí)間為考察指標(biāo)，以維持pH值3.0～5.0的時(shí)間為關(guān)鍵評(píng)價(jià)指標(biāo)，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)對(duì)仿制制劑和參比制劑維持pH值3.0～5.0的時(shí)間進(jìn)行比較。動(dòng)態(tài)抑酸曲線(xiàn)pH值達(dá)3.0的時(shí)間不慢于參比制劑、最大pH值不小于參比制劑、維持pH值3.0～5.0的時(shí)間不顯著短于參比制劑（P＞0.05），即認(rèn)為仿制制劑與參比制劑相似。

2.3 樣品的測(cè)定

取1家公司的鋁碳酸鎂顆粒及3家公司的鋁碳酸鎂咀嚼片共7批樣品，依法測(cè)定動(dòng)態(tài)抑酸曲線(xiàn)，并與6批參比制劑比較，結(jié)果見(jiàn)圖1及表1。

圖1 動(dòng)態(tài)pH值-時(shí)間曲線(xiàn)圖Fig 1 Dynamic pH-time curve

3 討論

3.1 試驗(yàn)結(jié)果分析

從以上動(dòng)態(tài)抑酸曲線(xiàn)試驗(yàn)結(jié)果中可以得出以下結(jié)論：① 參比制劑鋁碳酸鎂咀嚼片起效快，約1 min，作用持久，pH值在3.0～5.0約為1 h，且批間差異小，是很好的抗酸藥；② A公司仿制的鋁碳酸鎂顆粒的pH值達(dá)3.0時(shí)間、最大pH值和維持pH值3.0～5.0時(shí)間三項(xiàng)指標(biāo)與參比制劑基本一致；③ B公司仿制的鋁碳酸鎂咀嚼片起效相對(duì)較慢，約12 min，作用時(shí)間明顯短于參比制劑；④ C、D公司的產(chǎn)品70 min內(nèi)pH值均未達(dá)到3.0，與參比制劑存在顯著差異。

3.2 產(chǎn)品差異原因分析

本次試驗(yàn)中觀察到不同廠家的制劑在介質(zhì)中1 min內(nèi)的崩散的情況有很大差別，參比制劑與A公司產(chǎn)品1 min內(nèi)迅速崩散，而B(niǎo)、C、D公司產(chǎn)品先溶脹，再呈溶蝕型溶散，無(wú)法達(dá)到快速溶出的效果，從而影響到藥物起效的速度及有效藥物濃度的持續(xù)時(shí)間。雖然咀嚼片是咀嚼服用，但服藥人的咀嚼程度不同，而崩解速度可以在一定程度上反映產(chǎn)品在體內(nèi)的崩解情況，與藥物的療效有直接的相關(guān)性。

3.3 小結(jié)

本文建立的動(dòng)態(tài)抑酸曲線(xiàn)方法簡(jiǎn)便、專(zhuān)屬性強(qiáng)、可控性好，能較好地區(qū)分不同生產(chǎn)工藝產(chǎn)品抗酸行為的差異，可用于抗酸藥物的比較、產(chǎn)品的處方工藝篩選和仿制藥物體外質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)。