抗高血壓藥物基因檢測在慢性腎衰竭難治性高血壓患者中的應用

葉寅寅,楊沿浪,周 茹,張金玉

(皖南醫學院第一附屬醫院 弋磯山醫院 腎內科,安徽 蕪湖 241001)

慢性腎衰竭因其高患病率已成為全球公共衛生難題,如何給予一體化治療并預防并發癥發生是疾病治療的重點,其中血壓升高與慢性腎衰竭間的關系尤為突出[1]。研究發現我國慢性腎衰竭患者70%以上合并高血壓,服用數種降壓藥物才能實現血壓達標的難治性高血壓患者占28.1%[2-3]。血壓升高還是患者殘余腎功能惡化、腦血管事件、透析不充分、心功能衰竭的重要危險因素。目前高血壓的診治存在高患病率、低達標率的現狀[4],有效控制慢性腎衰竭者血壓達標是臨床中亟待解決的難題。本研究依據高血壓個體化用藥基因監測結果,觀察基因多態性分布,并與傳統經驗降壓比較,觀察兩種治療方法的患者在短期血壓達標率以及遠期心腦血管事件發生率等指標差異,為慢性腎衰竭患者靶向降壓治療提供指導依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2021年1月1日～2022年10月31日在弋磯山醫院就診的慢性腎衰竭合并難治性高血壓患者為研究對象。簽署知情同意書后隨機入組,分為經驗降壓組和靶向降壓組。共計85例患者成功入組并完成3個月隨訪,經驗降壓組25例,靶向降壓組60例。其中男性54例,女性31例,年齡26～82(52.89±13.88)歲,均為漢族。難治性高血壓(resistant hypertension,RH)診斷標準參考中國高血壓防治指南(2018年修訂版)[5]。排除標準:①患有嗜鉻細胞瘤、腎動脈狹窄、庫欣綜合征疾病;②腦出血、腦梗死急性期、急性心梗、急性心功能衰竭的患者;③依從性差的患者。

1.2 儀器與試劑 采用聚合酶鏈式反應-溶解曲線法進行CYP2D6*10、CYP2C9*3、ADRB1(1165G>C)、AGTR1(1166A>C)、ACE(I/D)、NPPA(2238T>C)、CYP3A5*3基因多態性檢測。

1.3 觀察指標 觀察兩組患者入組時性別、年齡、住院時間、血常規、谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶、血脂、血糖、肌酐、電解質、平均動脈壓等指標,分析患者的抗高血壓藥物基因多態位點分布情況,比較兩組患者治療前以及治療后血壓達標率(SBP<140 mmHg且DBP<90 mmHg判定為血壓達標),并比較隨訪3個月內心腦血管事件(急性心絞痛、心肌梗死、心功能衰竭以及腦血管意外事件)發生率。

2 結果

2.1 抗高血壓藥物相關基因位點頻率分布和預期療效 靶向降壓組(n=60)均進行了抗高血壓藥物基因檢測,根據位點頻率分布檢測結果可推測預期療效。突變頻率較高的有CYP3A5*3(79.17%)、CYP2D6*10(76.67%);突變頻率較低的有NPPA(0.00%)、ACE(I/D)(9.17%);CYP2C9*3突變頻率為28.33%。詳見表1。

2.2 兩組患者一般資料比較 兩組患者入組時年齡、體質量指數(body mass index,BMI)、平均動脈壓(mean arterial pressure,MAP)、白細胞、紅細胞、血紅蛋白(Hemoglobin,HB)、血小板(Platelet,PLT)、白蛋白、谷丙轉氨酶(glutamic-pyruvic transaminase,ALT)、肌酐、空腹血糖、總膽固醇、尿酸和電解質(K、Na、Cl、Ca、P)、二氧化碳結合力(CO2combining power,CO2CP)及住院時間等指標差異均無統計學意義(P>0.05)。見表2。

2.3 兩組患者治療第7天血壓達標率及隨訪3個月內心腦血管事件發生率的比較 結果顯示,靶向降壓組治療第7天血壓達標率(85.00%)高于經驗降壓組(48.00%)(P<0.001);且靶向降壓組隨訪3個月內心腦血管事件發生率(10.00%)低于經驗降壓組(32.00%)(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療第7天血壓達標率及隨訪3個月內心腦血管事件發生率的比較

3 討論

慢性腎衰竭患者的血壓升高與血管緊張素、醛固酮系統、心鈉素等的激活有密切關系,因此病情復雜且較難控制,一般臨床常用的降壓藥對該類患者的降壓治療很難達到預期效果,并且部分傳統降壓藥可導致電解質以及糖脂代謝紊亂以及有肝、腎毒性,會加重患者的病情[6]。高血壓個體化用藥基因監測利用聚合酶鏈式反應-溶解曲線法原理檢測常見的7項基因突變用以指導臨床上5大類抗高血壓藥物即β受體阻滯劑、ACEI、ARB、利尿劑、CCB的使用以實現快速安全降壓治療。

藥物作用于人體后會產生不同的效應,其差異重要原因在于藥物受體和代謝酶的不同。其中細胞色素P450氧化酶(CYP450)參與了絕大多數降壓藥的代謝,其中CYP3A4、CYP3A5、CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19尤為重要,占CYP450整體的95%[7]。編碼這些關鍵酶的基因發生突變會導致藥物受體的敏感性和代謝酶活性發生改變[8]。如CYP2D6*10、ADRB1(1165G>C)輔助β受體阻滯劑用藥指導[9];CYP2C9*3、AGTR1(1166A>C)檢測血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑的效應時,如血管緊張素轉換酶的合成主要受控于ACE基因,DD基因型人群的平均血清ACE水平明顯高于II和ID基因型,且能干擾RAAS功能[10-11];CYP3A5*3和NPPA(2238T>C)分別指導鈣離子拮抗劑和利尿劑的臨床預期效果[12-13]。編碼基因一旦發生突變,會導致酶的代謝活性降低,對藥物的清除下降,藥物濃度升高,降壓作用增強。本研究發現:突變頻率較高的代謝酶是β受體阻滯劑和CCB類藥物位點,分別為76.67%和79.17%,而利尿劑藥物的代謝位點突變頻率幾乎為0。這可能也是慢性腎衰竭人群中使用利尿劑降壓效果差的原因之一,而ACEI/ARB類藥物雖然具有降低腎小球壓力負荷的優點,且位點突變率尚可,但是3期及以上慢性腎臟病為維持腎臟灌注,應慎用ACEI/ARB類藥物,以防止高鉀血癥和腎小球濾過率進一步下降。尚需注意臨床上很少單藥使用β受體阻滯劑治療腎性高血壓,除非伴有冠心病、快速性心律失常或交感神經活性增高等人群[14]。可見,慢性腎衰竭患者優選CCB類藥物安全有效,這與既往研究相一致[15]。有研究在中年高血壓人群中發現CYP2C9*3和AGTR1(1166A>C)的突變概率較低,約為5%,提示該類人群對ARB類藥物多為正常代謝,而ADRB1基因突變率為68.75%,提示2/3以上的患者對β受體阻滯劑降壓藥物敏感,降壓效果佳[16]。腦出血高血壓患者的高血壓基因相關研究提示NPPA突變率極低,而ADRB1和CYP3A5*3突變率在75%以上,提示β受體阻滯劑和CCB類藥效較佳,而利尿劑降壓效果有限[17]。針對不同人群制定的初始和次要降壓藥物建議無法為慢性腎衰竭或有明顯的耐藥基因的高血壓患者提供具體的用藥指導[18-19]。因此當患者掌握了抗高血壓藥物基因檢測信息后,36%的患者調整了抗高血壓方案,包括頻繁隨訪、必要時進行動態血壓監測、繼發性高血壓檢查和飲食咨詢等[20]。了解自身的藥物基因組學報告將有助于采取更多的行動來控制血壓,隨著個體化基因檢測以及全基因組測序或外顯子組測序的普及,針對不同患者采用安全且有效的降壓藥物將成為未來趨勢[21]。

在慢性腎衰竭患者中,血壓控制在推薦的目標值對預防心血管疾病和防止器官功能障礙很重要,25%～33%的3級以上慢性腎臟病患者盡管接受了3種或3種以上的藥物治療,但血壓仍未控制[22]。合理降壓并維持穩定的血壓水平還可以緩解腎臟病進展或減少死亡風險,預防冠狀動脈疾病、左室肥厚、心功能衰竭以及腦血管等疾病的發生[23-24]。靶向降壓組在治療第7天血壓達標率已有明顯優勢,3個月內靶向降壓組心腦血管事件發生率明顯降低,提示通過抗高血壓藥物基因檢測合理選擇用藥對血壓控制效果有明顯優勢且能減少患者遠期相關并發癥。本研究具有一定的局限性,后期我們的研究會進一步擴大入組樣本以及延長隨訪時間,并觀察患者心臟重構以及遠期心腦血管并發癥等方面的差異。

綜上,基于抗高血壓藥物基因檢測結果的個性化降壓治療方案能有效改善慢性腎衰竭患者的血壓控制情況,并能減少患者心腦血管不良事件發生。抗高血壓藥物基因檢測可以為難治性高血壓患者選擇合理的降壓方案提供依據。