影響復發性卵巢癌患者預后的危險因素分析

褚夢龍,王 永,王 梅,邵艷婷,呂雯琦,李書勤

(皖南醫學院第一附屬醫院 弋磯山醫院 婦科,安徽 蕪湖 241001)

卵巢癌在女性癌癥死亡患者中排名第五,其病死率高于女性生殖系統的其他癌癥類型[1],大多數卵巢癌患者被診斷為晚期(Ⅲ期或Ⅳ期),總的5年生存率僅為30%[2]。晚期患者的標準治療方法為減瘤手術結合全身化療,但有70%～80%的患者會在5年內復發[3]。卵巢癌的復發意味著該疾病的不可治愈性和慢性特點,顯著降低生存時間,復發后的治療難度明顯增加,其治療目的主要為改善生活質量及延長生存期。本研究通過分析復發性卵巢癌的臨床病理資料及隨訪結果,探究影響其預后的危險因素,為臨床評估患者預后及治療方案制定提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集2015年1月～2017年12月弋磯山醫院診治的94例復發性卵巢癌患者作為研究對象。患者平均年齡(54.4±9.5)歲,漿液性卵巢癌80例,非漿液性癌(黏液性癌、透明細胞癌)14例,根據FIGO分期,初診時為早期患者(Ⅰ～Ⅱ期)9例,晚期患者(Ⅲ～Ⅳ期)85例。納入標準:①有完整的臨床病理資料及隨訪記錄;②初次發病時行手術、化療等達到臨床完全緩解6個月以上;③有影像學、病理學或腫瘤標記物升高等支持腫瘤復發的證據。排除標準:①臨床病理資料缺失或失訪;②合并有其他惡行腫瘤或重大疾病;③死于其他原因。所有患者或其家屬對本研究均知情同意。

1.2 隨訪 采用門診、住院病歷系統及電話進行隨訪,總生存期(overall survival,OS)定義為診斷復發至死亡或最后一次隨訪時間。

1.3 觀察指標 將患者初診時的FIGO分期、病理類型、病理分化程度以及手術是否達到滿意的腫瘤細胞減滅效果(R0)、腫瘤復發時的年齡、復發距離末次化療的時間、復發部位、CA125、血白蛋白、腹水、實施二次腫瘤細胞減滅術、靶向藥物的使用、化療療程及隨訪的預后情況納入觀察范圍。

2 結果

2.1 復發性卵巢癌患者的生存時間分析 94例卵巢癌患者復發后隨訪時間為1～70個月,中位隨訪時間為24個月,隨訪期間,11例患者存活,生存率為11.70%,中位生存時間為24個月(95%CI:20.952～27.048),見圖1。

圖1 94例卵巢癌患者復發后生存曲線圖

2.2 復發性卵巢癌患者預后的單因素分析 結果顯示,復發距離末次化療時間、復發部位、復發伴低蛋白血癥、復發伴腹水、二次腫瘤細胞減滅術、靶向藥物、化療療程與復發性卵巢癌患者的預后相關性有統計學意義(P<0.05),其他詳見表1。

表1 復發性卵巢癌患者預后的單因素分析

2.3 復發性卵巢癌患者預后的多因素Cox回歸分析 根據單因素分析結果,按照P<0.10標準共有9個變量進入多因素Cox比例風險模型。結果顯示,復發時伴腹水、化療療程短(<6次)是影響患者生存時間的危險因素(P<0.05),而實施二次腫瘤細胞減滅術、復發部位在盆腔內是影響患者生存時間的保護因素(P<0.05)。見表2。

表2 復發性卵巢癌患者預后的的多因素Cox回歸分析

3 討論

卵巢癌是女性最常見的惡性腫瘤之一,據統計,中國每年新發現卵巢癌患者52 100例,死亡數則高達22 500例,居婦科腫瘤之首[4-5]。盡管近年來治療方案不斷改善,但復發率仍然很高,晚期的復發率高達70%,總生存期很短[3],卵巢癌的復發意味著該疾病的不可治愈性和慢性特點,治療難度明顯增加。對于晚期或復發性卵巢癌患者,治療的主要目的是提高生活質量并盡量延長生存期[6]。目前,對于復發性卵巢癌的治療常包括二次腫瘤細胞減滅術、全身化療、靶向藥物治療等,治療過程中對于患者病情評估及預后的預測尤為重要。

本研究中的單因素分析提示FIGO分期、復發距離末次化療時間、復發部位、復發伴低蛋白血癥、復發伴腹水、實施二次腫瘤細胞減滅術、靶向藥物、化療療程是影響復發性卵巢癌患者預后的重要因素,多因素Cox回歸分析提示復發時伴腹水與化療療程短(<6次)是影響患者生存時間的危險因素(P<0.05),而實施二次腫瘤細胞減滅術與復發部位在盆腔內是影響患者生存時間的保護因素(P<0.05)。這對臨床評估患者預后及制定合理的治療方案具有一定意義。

卵巢癌的復發部位對于患者的治療和預后有重要影響。有研究顯示[7],在行二次腫瘤細胞減滅術的復發患者中,發生遠處轉移可顯著降低復發性卵巢癌患者的生存率(P=0.004)。黨彩玲等[8]對復發性卵巢癌化療療效的影響因素分析顯示復發于盆腹腔的患者中位生存期為13(6.273～19.727)個月,遠處復發者為2(0.000～4.147)個月,后者明顯縮短。本研究中,發生于盆腔內轉移的患者39例,中位生存時間為31(23.658～38.342)個月,盆腔外轉移患者55例,中位生存時間為21(17.444～24.556)個月,差異有統計學意義。

卵巢癌腹水生成主要原因為癌細胞通過分泌血管內皮生長因子,誘導形成新生血管,血管通透性增加,腹水中獨特的微環境影響著卵巢癌細胞的增殖、遷移、凋亡[9-10],越來越多的研究表明,腹水與卵巢癌患者預后密切相關。本研究中伴有腹水的卵巢癌復發患者共20例,中位生存期僅12(9.078～14.922)個月,復發后2年內均死亡。

卵巢癌復發后的手術治療以不同的目標區分為以癥狀控制為目標的姑息性手術(如腸梗阻)和以延長無進展生存期和OS為目標的腫瘤細胞減滅手術[11]。已有研究證明以腫瘤細胞減滅為目標的手術的可行性和良好的臨床結果[12],但符合手術條件的患者選擇標準至關重要,美國國立綜合癌癥網絡指南提出,二次腫瘤細胞減滅術適用于有孤立病灶評估能完整切除的鉑敏感患者[13]。本研究中實施手術的患者共有18例,中位生存時間為44(29.378～58.622)個月,未實施手術的76例患者中位生存時間為22(20.055～23.945)個月,明顯低于前者。實施手術的患者中有4例未達到滿意的減瘤效果(殘留病灶>1 cm),但生存時間也均達到了2年以上。

卵巢癌復發根據患者無鉑間期區分患者對鉑類化療藥物的敏感性,對于鉑耐藥患者往往意味著更差的治療效果及預后,本研究所納入患者為無鉑間期達6個月后復發者,化療方案均為以鉑類為基礎的聯合化療,部分患者因耐受差未能足療程化療,生存期明顯縮短,這提示我們需要根據患者狀態合理調整化療劑量,盡量達到規范化療程。

近年來,隨著抗血管生成藥物及PARP抑制劑在卵巢癌治療中的廣泛應用,卵巢癌的維持治療已深入人心,目前已有貝伐單抗、奧拉帕利、尼拉帕利、氟唑帕利獲批維持治療的適應證[14],國外多項Ⅲ期臨床研究[15]結果均表明,上述藥物用于治療復發性卵巢癌,可降低多數患者的疾病進展及死亡風險。本研究中,使用靶向藥物進行維持治療的效果有待于進一步擴大納入研究的患者數目進行驗證。

復發性卵巢癌患者往往預后較差、生存期短,復發部位、復發伴有腹水、復發后行二次腫瘤細胞減滅術及化療療程是否足量是患者預后的獨立影響因素,臨床上需結合患者病發情況及治療指征設計合理的治療方案,盡量延長其生存期。