羥乙基淀粉對短暫性腦缺血發作手術患者的療效及安全性分析

高春斌 朱紅江

短暫性缺血發作(TIA)最早于1956年在第二屆普林斯頓腦血管疾病會議上引入的[1],隨著成像技術的進步,兩個重要論點推動了TIA的發展:隨著癥狀的延長,成像研究中明顯缺血性病變的可能性增加;即使是成像研究中明顯缺血損傷的患者也可能出現短暫的臨床綜合征,因此現在TIA定義:短暫神經功能障礙的發作必須“由局灶性大腦、脊髓或視網膜缺血引起,沒有急性梗死”[2],可見其有效地將重點從基于時間的診斷轉移到包括組織維度的診斷。另外隨著超聲技術發展,約30%的TIA與頸動脈疾病有關[3],而臨床上關于頸動脈的治療,有更為積極的手術治療方案,往往療效優于保守治療。有改善低灌注、抗板聚集、改善循環的作用[4]。但相關報道指出其在治療過程中可導致凝血功能失調等相關問題[5],本研究團隊已證實羥乙基淀粉在TIA的治療療效[4],本研究則繼續跟進觀察其應用于頸動脈手術患者圍手術期治療的有效性及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年1月至2022年1月住院治療的因頸動脈狹窄致腦缺血發作患者70例為研究對象,隨機分為治療組和對照組,每組35例,2組患者一般情況(年齡、性別、高血壓、冠心病、BMI、凝血功能)比較,差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。見表1。

表1 2組患者治療前一般情況

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準:①符合《短暫性腦缺血發作與輕型卒中抗血小板治療中國專家共識2014》的診斷標準[6],所有患者術前行頸動脈超聲和CTA證實頸動脈狹窄,同時椎動脈及鎖骨下動脈無狹窄病變;②患者頸動脈均存在中、重度狹窄,顱腦成像證實無新發腦梗; ③患者及家屬簽署知情同意文件。

1.2.2 排除標準:①年齡>80 歲;②合并嚴重心、肝、腎等重要臟器功能障礙者,無法耐受頸動脈支架及頸動脈內膜剝脫手術及存在嚴重手術并發癥的患者;③對本研究所用藥物過敏者;④治療過程中因嚴重高血壓及嚴重高灌注反應需停止治療者。

1.3 方法 70例中包括頸動脈內膜剝脫術29例,頸動脈支架植入術41例。2組患者同時擴血管及抗血小板聚集、抗凝、降脂等。治療組除此之外給予羥乙基淀粉40氯化鈉500 ml,1次/d治療,時間為術前3 d,術后7 d內。療程共10 d。所有患者至少于術后7 d住院治療,出院患者于門診及電話隨訪。

1.4 觀察指標

1.4.1 療效判定標準:術后治療7、14 d后NIHSS量表評分/GCS量表。

1.4.2 外周血炎性因子水平:腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細胞介素6(IL-6)、白細胞介素10(IL-10)。患者均空腹12 h,空腹取靜脈血10 ml,4 ml放入促凝管中,靜置15 min。離心5 min,分離血清,-80℃保存備用,避免反復凍融,用于炎癥因子的檢測。P采用酶聯免疫吸附法(ELISA) 檢測,試劑盒為美國RB生物公司產品,并按照試劑盒說明書進行操作。

1.4.3 不良事件:高灌注綜合征、腦梗死、出血事件、死亡的發生率。

1.4.4 所有患者術前、術后7 d均行凝血功能檢測:包括PT、APTT、纖維蛋白原檢測及血漿D-二聚體變化。

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2 結果

2.1 2組患者治療前后的NIHSS評分和GCS評分比較 2組患者NIHSS和GCS評分,患者的NHISS和GCS評分較治療前均改善,治療組較對照組改善明顯,差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者治療前后的NIHSS評分和GCS評分比較 n=35,分,

2.2 2組患者外周血炎性因子比較 2組患者治療前血清TNF-α、IL-6、IL-10水平差異無統計學意義(P>0.05)。治療之后,2組血清TNF-α、IL-6水平均較治療前明顯下降,而IL-10的水平較治療前明顯升高,部分指標治療組更為顯著,差異均有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者外周血炎性因子變化 n=35,

2.3 2組患者不良反應發生情況 治療組出現出現腦梗死1例,術后眼動脈栓塞1例,對照組術后出現新發腦梗死患者2例。圍手術期共7例出現高灌注綜合征，2組不良事件發生率比較差異均無統計學意義(P>0.05)。 2組患者術后治療組凝血功能異常為4例(11.4%),對照組為2例(5.7%),治療組和對照組凝血功能異常發生概率比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 2組患者不良事件及凝血異常事件發生 n=35,例(%)

3 討論

TIA是一種臨床急癥,其最新定義為:由于局灶性大腦、脊髓或視網膜缺血而導致的短暫神經功能障礙發作,不伴急性梗死或組織損傷。目前TIA的定義已經從基于時間轉變為基于組織[7]。盡管通過影像學檢查并無器質性病變。但TIA可以被視為對的嚴重缺血性卒中的預警;尤其在短暫性缺血發作后的48 h內,風險最高[8]。因此一旦發生TIA,應立即啟動多學科治療,這些將包括積極治療血壓、高劑量他汀類藥物、抗血小板治療、血糖控制、飲食和鍛煉、血運重建。通過綜合治療方案可能會大大降低復發性中風或未來TIA的風險至少80%[9]。

短暫性腦缺血發作最重要的病因是由顱內頸內動脈系統或椎基底動脈系統發生短暫性血液供應不足,導致的局灶性腦功能喪失。而臨床實際工作中,我們發現由頸內動脈系統導致的短暫性腦缺血發作更為常見,同時癥狀及疾病進展更為嚴重,因此關于頸內動脈系統狹窄或血栓病變導致的TIA研究更為廣泛,其更具備研究價值及意義。

慢性頸內動脈閉塞在缺血性TIA中占據很大比重,而頸動脈狹窄是全身動脈粥樣硬化疾病的窗口。因此,任何使患者動脈粥樣硬化的風險因素都可能表現為頸動脈狹窄,并導致缺血性中風和/或類似TIA的癥狀。風險包括吸煙、高脂血癥、男性和年齡等。關于診斷頸動脈狹窄,通常從侵入性最小、最便宜的測試開始,如頸動脈雙工超聲,另外某種形式的對比度檢查,如數字減法動脈造影、磁共振動脈造影(MRA)或計算機斷層掃描(CT)動脈造影,可以用于以確認診斷并協助制定手術方案[10-13]。其中傳統的血管造影是診斷的黃金標準。本研究重點聚焦因缺血性腦卒中住院的患者,所有患者通過超聲及CT證實因頸動脈狹窄原因導致的TIA。對于患有癥狀的頸動脈狹窄應立即進行血管重建治療。手術方案包括頸動脈內膜切除術(CEA)或介入技術(CAS)。在一些特殊臨床情況下,本中心傾向于頸動脈內膜剝脫術治療優選。例如:同側頸內動脈閉塞和對側頸內動脈狹窄情況下的,同側血流動力學癥狀可能受益于對側頸內動脈血管重建,以改善血流動力學功能不全。同側頸內動脈閉塞和同側頸外閉塞(ECA)狹窄情況下的同側栓塞癥狀可以用同側ECA血管重建治療。而關于CAS的一些適應癥,包括多種心肺功能不全疾病、氣管造口術、先前頸部輻射或解剖的患者。通常CAS之后術中卒中的風險會增加。由于支架和技術的進步,CAS在大多數情況下可以與CEA相媲美[14-17]。本研究針對頸動脈手術方案并未詳細劃分,研究重點及篩選病例上排除了因手術因素導致預后不佳的患者,因此本治療組結果仍存在一定的可靠性。

羥乙基淀粉是最近全球ICU復蘇研究中最常用的膠體[18]。羥乙基淀粉溶液來源于土豆或玉米,其特征在于其分子量、羥乙基化程度和羥乙基化的C2∶C6模式,其藥物機制是調節滲透壓梯度轉移細胞內液, 可有效提高患者的血漿滲透壓,增加組織液回流,迅速增加患者的血容量,有效稀釋了血液,幫助了細胞膜負電荷的增加,還可以聚集細胞,改善微循環的作用[19-21]。本研究在分析羥乙基淀粉40氯化鈉用于頸動脈狹窄致TIA圍手術的療效分析,共選取了70例患者,結果表明對于短時間NIHSS評分和GCS評分比較治療組明顯優于對照組,可以證明圍手術期加用羥乙基淀粉40氯化鈉治療后是有效的。但是有相關報道指出反復應用該膠體溶液存在一些缺點:包括血漿粘度增加和凝血障礙,并指出高濃度高劑量的應用似乎效果更明顯,并在后續病例對照治療組中證實[22,23],本治療組團隊在用藥期間加入了該項指標的研究,最后通過隨訪我們發現羥乙基淀粉40氯化鈉溶液并未在用藥期間產生嚴重的凝血功能障礙。

炎癥在TIA發作中起著關鍵作用,特別是動脈粥樣硬化引起的中風。抗炎藥物是一組廣泛異質的藥物,用于抑制先天性炎癥途徑,從而預防持續或復發性炎癥。抗炎藥有可能通過阻礙炎癥途徑來穩定動脈粥樣硬化斑塊[24-26]。因為炎癥可能是預防試驗的目標,因此斑塊炎癥對急性腦血管事件的的預防需要我們重點研究,本治療組團隊針對既往治療組的結果[4]上通過閱讀文獻發現,發現其血清中IL-6、TNF-α、IL-10水平會在TIA患者有效體現,并在最新的治療組研究中證實了該結論。治療組和藥物組存在差別,提示羥乙基淀粉40氯化鈉用于治療TIA圍手術期患者的有效性,為其臨床應用提供了治療組室依據。具體討論方案可參考本研究之前成果。

不過,本研究作為單中心回顧性研究,樣本量較小,且未為根據患者手術方案進行在此分組,仍存在一定的局限性,且就安全性討論上并未明確指出術后不良事件是否與手術關聯更大,就以上問題未來仍需要進一步的研究。同時我們也提到關于TIA的發作與后循環缺血的研究尚少,我們也注意到了這些方面,因此在后續的研究中,我們會關注椎動脈系統的相關研究。目前綜合以上結論,羥乙基淀粉40氯化鈉用于治療短暫性腦缺血發作行頸動脈手術治療的患者,并未發生特殊的不良事件,可以用于改善局部炎癥反應、改善循環,且在凝血功能評估事件上與對照組相比,并未發生不良事件。具備很好的療效及安全性,具有臨床實用價值。