帕金森伴抑郁發病機制的研究進展

劉家喜 李慶 嚴強東 張慧

目前,帕金森(Parkinson’s disease,PD)被認為是第二大神經系統退行性疾病,僅次于阿爾茲海默病[1]。PD的臨床表現通常分為運動癥狀和非可發生在該病進程中的任意一個階段[2]。在不同研究中抑郁為PD最常見的非運動癥狀之一,帕金森伴抑郁(Parkinson’s disease depression,PDD)的發病率是有差異的[3-5],數據顯示,發病率為20%～50%[6]。PDD在臨床中具有較高的發病率,且嚴重影響PD患者生活質量和身體健康,對身心造成嚴重影響,給家庭及社會帶來沉重負擔[5]。筆者發現目前PDD發病機制仍不明確,諸多關鍵問題需進一步研究。PDD治療以口服藥物藥為主,具有治療周期長,不良反應多等缺點。PDD發病機制的研究是解決目前這些問題的關鍵步驟,因此PDD發病機制具有廣闊的研究前景和重要的研究意義。

1 神經遞質系統的改變

在PD中,黑質多巴胺神經元的變性是其特征性的病理表現;并且在過去的研究中,人們逐漸發現神經遞質系統紊亂與PD的非運動癥狀密切相關,尤其是PDD[5-7]。其中比較公認的有多巴胺(dopamine, DA)系統紊亂、5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)系統紊亂、去甲腎上腺素(norepinephrine, NE)系統紊亂。

1.1 DA系統的紊亂 DA是與情緒調節相關的重要的神經遞質。PD患者抑郁癥的出現與DA神經遞質系統密切相關。在PDD動物模型中,證明了DA神經遞質可能參與了PD動物模型抑郁癥的發生[7-9]。此外,在PD患者的病理研究中發現,PD患者黑質DA神經元損傷達到70%時會出現相應的運動癥狀,而抑郁等非運動癥狀則會更早出現,說明PD患者的抑郁等情感障礙癥狀可能對早期多巴胺能神經元的損傷更為敏感[10]。有學者研究發現腦脊液中高香草酸水平 (多巴胺活性的標志物) 與抑郁癥患者、PD患者的抑郁程度相關[11]。以上證據顯示,DA能神經元的損傷、DA轉運蛋白密度的下降均會對DA系統產生影響,導致DA分泌的減少;另外腦脊液中高香草酸水平可反映腦內DA活性,并且高香草酸的水平與與抑郁癥狀聯系密切,同時也反應出DA活性與PDD之間存在聯系。

1.2 NE系統的紊亂 NE系統的紊亂也是PDD重要的發病機制,具體表現在腦內NE能神經元、腦內NE的含量、去甲腎上腺素轉運蛋白(norepinephrine transporter, NET)和NE受體的變化。眾所周知,腦內NE能神經元來源于藍斑核,并且與邊緣系統和其他腦區存在廣泛聯系[12]。而PD相關的病理學研究認為,藍斑神經元變性丟失發生在黑質DA神經元顯著損害之前[13],這可能是PD早期抑郁等情感障礙癥狀的潛在發病機制。另外在PDD腦組織尸檢中發現藍斑NE神經元的損害早于DA能神經元變性丟失,這進一步證明上述觀點。再者,臨床治療PDD藥物中的NE再攝取抑制劑,可提高NE的生物利用度,可有效改善PDD患者的抑郁癥狀[14,15]。另一方面,在一項關于PD的PET研究中發現:11C-MeNER PET作為NET的標志物和示蹤劑,其在藍斑核中的結合顯著降低,提示NET功能降低[16]。因此NE系統的紊亂會導致NE含量的降低,最終導致PDD的發生。

1.3 5-HT系統的紊亂 5-HT又稱血清素,其神經元胞體起源于中縫核,是一種與情緒調節相關的神經遞質。多年來已有許多有力的證據表明5-HT含量變化是PDD發生的重要因素。與DA能神經元和NE能神經元一樣,PDD患者的中縫核5-HT能神經元同樣存在變性丟失,這已經在PDD患者的腦組織尸檢研究中被發現。另外Tan等[17]的研究發現,5-HT含量的降低,導致基底節網絡連接結構改變,進而使PD患者出現抑郁癥狀。此外據前人研究報道,PD患者腦脊液中5-HT代謝物5—羥基吲哚乙酸 (5-HIAA) 的水平與健康對照組相比降低,而與非抑郁PD患者相比,PDD患者的腦脊液中5-HIAA水平的降低更大[18]。在臨床中5-HT再攝取抑制劑是PDD患者的抑郁癥狀常用藥物,可有效改善PD患者的抑郁癥狀,同時這也是“血清素能假說”的有力證據[19]。總之,5-HT能神經元、5-HTT、5-HTT配體等功能的障礙,使腦內的5-HT含量降低,導致了PDD的發生。

2 下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA)軸功能失調

HPA軸(hypothalamic-Pituitary-Adrenal,HPA)功能紊亂與抑郁癥的發生密切相關,同樣的有學者研究發現在PD患者中也存在HPA軸功能失調的現象。在該研究中超過50%的PD患者出現地塞米松抑制試驗的異常,提示PD患者分泌促腎上腺皮質激素釋放激素(corticotropin releasing hormone,CRH)的相關神經元活性增加,使得PD患者在注射外源性的糖皮質激素后,機體自身仍能分泌大量的糖皮質激素,因此PD患者存在HPA軸調節功能的紊亂。在抑郁癥患者中,同樣也出現CRH相關神經元活性增加的現象,提示PD和抑郁癥可能存在共同的發病機制—HPA軸調節功能的紊亂[20]。另外,在關于PD動物模型的研究中發現,應急刺激可加重PD動物的帕金森的癥狀,包括抑郁癥狀[21]。眾所周知應急刺激會導致糖皮質激素的分泌增加,使得HPA軸負反饋調節功能受損;大量的糖皮質激素使神經元興奮性增加、鈣調節和代謝失調、神經可塑性降低[22],這可能是PD癥狀加重的原因。結合以上證據,HPA軸功能失調是PDD患者潛在的發病機制[23]。

3 神經炎癥

目前,大量研究發現在PD的發病機制中,神經炎癥和免疫反應可能是神經元變性丟失的原因,而并非是神經元變性丟失的結果[24]。值得注意的是,目前有研究發現,中樞神經系統(central nervous system, CNS)和外周神經系統的免疫功能障礙可能是促進PDD的病理機制進展的重要因素[25]。免疫系統失調會介導神經膠質細胞產生相關的炎性因子,進而導致DA神經元損害和腦功能的異常;同時在連接CNS和免疫系統的神經軸中存在與抑郁相關的神經病理學改變,從而導致患者情緒和行為的失常[26]。眾所周知神經炎癥不僅與抑郁的發病相關,而且與PD的發病聯系十分密切。這已經在大量臨床研究和動物實驗中被證明,因此神經炎癥可能成為抑郁癥和PDD共同病理機制。有關學者認為PD患者和抑郁癥患者都存在慢性炎性反應[27],其中神經膠質細胞的活化和經典促炎細胞因子的釋放在PD患者的DA能神經元變形丟失過程中發揮重要作用[28]。

3.1 小膠質細胞 在一項關于抑郁模型小鼠的實驗中發現,小鼠海馬區如CA1區和齒狀回(DG)的小膠質細胞活化增加[29];另外在PD患者腦組織的解剖中也發現了小膠質細胞活化現象,并且在此過程中Ⅱ類主要組織相容性復合體(MHC-Ⅱ)起到了為小膠質細胞呈遞抗原的作用[30]。另外在使用6-OHDA誘導PD大鼠模型的實驗中發現,在誘導1周的時候大鼠黑質和海馬腦組織的小膠質細胞活化增加,在誘導3周后,小膠質細胞活化持續增加,此時大鼠會出現相關抑郁行為[31]。通過以上研究,不難發現,抑郁癥和PD的發生都存在相關腦組織中小膠質細胞活化的現象,甚至因為小膠質細胞持續活化增加而使PD患者出現抑郁癥狀[32]。此外相關學者認為,小膠質細胞活化介導的神經炎癥可能導致多巴胺能神經元死亡,從而使紋狀體多巴胺水平降低。這些數據表明,神經炎癥不僅會導致抑郁樣行為,還會導致運動缺陷[33]。因此我有理由認為小膠質細胞活化可能是PDD重要的發病機制。

3.2 星形膠質細胞 星形膠質細胞被認為是中樞神經系統穩態的調節器,為神經元提供支持和保護。但當星形細胞分化為促炎星形膠質細胞A1型細胞時,會對神經元造成損傷[34]。在PD等神經退行性變的疾病中,活化的小膠質細胞會誘導星形膠質細胞的促炎過程,提高炎癥小體活性,促進相關炎性因子的成熟與釋放,加速神經退行性變的過程。此外功能失調或有毒的星形膠質細胞激活可以顯著損害DA能神經元而加劇神經退行性變的過程,從而導致多巴胺的耗竭[35]。另外星形膠質細胞在淋巴清除機制中發揮重要作用,功能異常或者結構破壞的星形膠質細胞會導致α-突觸核蛋白(α-synuclein,α-syn)的清除不足,使其在相關腦區積累,破壞多巴胺能神經元,導致PDD的發生[36]。

3.3 炎性因子 在PD病理生物學中,相關炎性因子的釋放不僅與PD的運動癥狀相關 ,而且與抑郁等非運動癥狀也聯系密切。相關炎性因子的釋放與神經膠質細胞和免疫細胞有關,其中神經膠質細胞的功能的失調會導致相應的免疫細胞在CNS聚集,特別是T淋巴細胞,浸潤中樞神經系統并且分泌炎性因子,誘導多巴胺神經元的損害與凋亡[37]。

在一項評估炎癥與PD患者之間關系的研究中發現PD患者的外周炎性因子比健康志愿者的更高,主要表現為炎性因子TNF-α,IFN-γ,IL-1β等的升高[38]。此外,與非抑郁PD患者對比,PDD患者腦脊液(Cerebrospinal Fluid,CSF)中相關炎癥標志物也有所升高[39]。更重要的是有研究發現,血清中的促炎細胞因子水平與PD患者的抑郁癥狀嚴重程度相關[40]。研究發現血清中IL-10與TNF-α與PD患者的抑郁等非運動癥狀關,TNF-α水平的升高往往提示PD患者的抑郁等非運動癥狀更加嚴重[41]。

總之,神經炎癥會加劇 DA能神經元損害,誘導神經元的凋亡。這種炎癥級聯反應涉及小膠質細胞活化和星形膠質細胞的分化與損傷,并與免疫細胞浸潤CNS密切相關,使相關促炎細胞因子分泌,最終導致PDD的發生[42]。因此見監測CNS或血液中促炎細胞因子(如IL-1β、IL-6、IL-10、TNF-α等)的變化有助于PD的早期診斷和疾病進展的監測[43]。

4 腸道菌群失調

腸道微生物與大腦存在十分密切的雙向聯系,這種聯系被稱為腸腦軸。腸道菌群失調不僅與胃腸道疾病相關,而且與中樞系統疾病密切相關[44]。其中PDD疾病的發生與進展和腸腦軸聯系十分密切,這種聯系體現在菌群失調導致的神經炎癥、α-syn累積。研究發現腸道微生物失調與PDD的神經炎癥的發生有關[45]。相關臨床研究表明,壓力因素可使IL-6促炎細胞因子水平上升,進而影響影響腸道菌群的變化,腸道菌群失調又會反過來影響PDD的神經病理學,導致PDD的發生發展[46]。有證據表明腸道菌群失調,可以導致腸道微生物和中樞神經系統之間的雙向通信聯系發生改變,從而激活神經炎癥,對PDD的病理生理學產生影響[45]。在PD動物模型和患者中,微生物群功能障礙也與抑郁癥相關[47]。盡管有研究假設了腸道菌群在PD嚙齒類動物模型中抑郁癥狀的發病機制的作用,但未明確說明其在PDD發病機制中具體的作用。目前有研究發現PDD的發生可能與微小克里斯滕氏菌、雙孢梭菌和產戊酸振蕩桿菌水平升高相關[48]。還有研究表明,克里斯滕氏菌屬和梭菌屬與單純的抑郁患者相關,但對振蕩桿菌的研究結果存在分歧[49]。總之,相關證據表明腸道菌群失調可能是PDD的重要發病機制,并且可能直接或者間接影響PDD的發生和進展,這為未來對PDD的診治提供新的思路與方法。

5 腦源性神經生長因子(brain-derived neurotrophic factor, BDNF)與PDD

PDD可能源于PD患者大腦中相關的神經營養因子的減少相關,這可能導致海馬區神經元神經毒性事件的發生率增加,并且降低海馬區神經元再生的可能性。BDNF是目前人們發現含量最多的神經生長因子,具有促進中樞神經系統生長發育、細胞分化和維持神經系統生理功能的重要作用,另外還具有減少刺激和傷害而引起的中樞神經細胞的凋亡和促進中樞神經通路損傷的修復等重要作用。相關研究發現,腦組織中的BNDF含量與血清中BDNF含量呈正相關,這表明血清中的BNDF水平可反映腦組織BDNF水平[50]。此外相關學者發現BDNF水平不僅與PD患者的運動癥狀相關,而且與PD患者的非運動癥狀相關[51]。在一項尋求BDNF與PD患者抑郁程度的臨床試驗中,研究人員發現,與非抑郁的PD患者相比,PDD患者血清中的BDNF水平低,這可能揭示了BDNF與PD患者的抑郁嚴重程度呈負相關[52]。另外有相關臨床試驗和動物實驗的證據表明,通過體育鍛煉、針刺配合藥物治療[53]等方法,提高BDNF的水平,可減輕PDD的抑郁的程度;其中體育鍛煉可以通過調節BDNF水平和調節海馬和紋狀體信號,可以減輕PDD的臨床癥狀,延緩PDD的疾病發展進程[54],因此適當的體育鍛煉可預防PDD的發生。

6 腦組織結構及功能的改變

不同腦區結構和功能的改變均與PDD的發病相關,這些改變包括相應腦區的皮質結構、皮質下結構、以及各腦區的網絡連接結構,這些改變可能與PDD的發病機制相關,這已經在多項研究中被證明。在帕金森病中,神經病理學病變會影響皮質和皮質下大腦區域,以及相互連接的白質束的完整性。腦組織連接結構的破壞與PD患者的認知和情感障礙有關,有研究顯示島葉和扣帶回之間的顯著網絡結構的破壞與PD患者的認知和抑郁相關[55]。Salehi等[56]通過彌散張量成像(diffusion tensor imaging, DTI)研究表明,PDD患者大腦和小腦的白質微結構發生了改變并且出現網絡中斷。在使用DTI和網絡分析方法的研究中,研究人員發現大腦基本結構網絡的改變,包括特定皮層區域(如顳葉和額葉皮層)的網絡完整性受損。此外,研究結果表明,與非抑郁癥PD患者相比,PDD患者中特定邊緣結構(如前額葉-顳葉區域和相關的白質通路)的微結構變化發生了改變[56]。Hu等[57]運用DTI研究非抑郁癥PD患者(n=47)、PDD患者(n=20)和健康對照組(n=46)的腦網絡結構,結果顯示,與健康對照組相比,非抑郁癥的PD患者和PDD患者皮質下回路的網絡效率顯著降低。此外,與非抑郁癥PD患者相比,PDD患者的額葉-邊緣系統的網絡效率更高。研究者們得出結論:PDD患者腦組織白質連接網絡的完整性受到破壞,這為PDD提供可能的發病機制[57]。王晶等[58]通過DTI技術和MR 3D-T1WI研究PDD患者、非抑郁癥PD患者、健康志愿者的腦網絡可控制性,結果顯示PDD患者楔葉和枕上回、額葉、顳葉的平均可控性較非抑郁PD患者和健康對照組均有所降低,PDD患者腦網絡可控性的異常,可能與PDD患者的相應腦區神經損傷機制相關。PDD不僅表現相應腦區皮質及皮質下結構和腦網絡連接拓撲屬性的改變,而且也表現出相應腦區灰質的血流低灌注、萎縮。一項關于PDD患者腦血流灌注和腦結構改變的核磁共振研究顯示,PDD患者與健康對照組和非抑郁PD患者相比,PDD患者出現多處腦區灰質低灌注及萎縮,其中前額葉—邊緣系統表現最為明顯,這也可能是PDD的重要發病機制[59]。

6 總結與展望

抑郁癥狀是PD中常見的情感障礙,嚴重影響到患者病情的進展,降低患者的生存質量,增加了醫護人員及社會的負擔。盡管通過多年的研究,PDD的發病機制仍不明確,但是已經發現PDD的發病是涉及多種神經系統和網絡的多種退行性病變,與多種神經遞質和通路的功能障礙相關[9]。其中錯誤折疊的α-syn的表達與累計是PDD的發病的重要機制,當α-Syn在不同神經解部位的聚集會導致相關神經元的變性壞死,這將導致相關腦網絡功能與結構的破壞、多種神經遞質系統的紊亂、神經炎癥的發生[60]。另外腸道菌群的失調導致產生于腸道的α-Syn通過腸腦軸擴散至腦區,使得α-Syn在大腦中積累,最終導致了相應神經系統和腦網絡的多種退行性病變[61];HPA軸功能失調是PDD潛在的發病機制,抑郁患者和PD患者均存在HPA軸功能紊亂的現象;同時PD動物模型當中,在受到應急刺激之后,導致HPA軸功能亢進,繼而加重PD動物模型的抑郁癥狀[62]。因此HPA軸調節功能的紊亂亦是PDD潛在的發病機制,這已經被相關臨床研究和基礎研究所證實。近年來的PDD的相關研究使得PDD的發病機制進一步發展和補充,使人們對PDD有更加全面和深刻的認識——PDD的發病是一個復雜的病理過程,是多種神經遞質系統和途徑共同作用所導致神經退行性病變[51]。盡管PDD的發病機制是復雜的,但是隨著神經影像學、神經化學和神經病理學的發展為人們提供了更加深入了解PDD發病機制的途徑,同時也會有更多病理機制被發現。

總之,此篇綜述為人們提供了當前PDD潛在的發病機制,使人們更加深入和全面的了解PDD的發病機制,以期望為日后PDD的基礎研究提供理論基礎,為PDD臨床診斷及分型、臨床決策、臨床用藥提供參考,對日后PDD的相關研究產生積極作用。