卵圓孔未閉合并房顫的危險因素分析及左心耳相關指標的判定價值

王旭 王俊偉 杜利軍 曾玲

心房顫動(房顫)是一種臨床常見持續性心律失常,通常指規則有序的心房電活動喪失,代之以快速無序的顫動波,是嚴重的心房電活動紊亂[1]。房顫患病率隨年齡增加而增長,患病率約0.77%,80歲以上患病率可高達7.5%,患者常表現為心悸、乏力、胸悶,還容易出現心力衰竭、卒中,嚴重威脅患者生命安全[2,3]。卵圓孔未閉在普通人群中較常見,約25%的成年人合并該癥狀[4]。卵圓孔未閉屬解剖變異,是引起右向左分流的常見原因,患者一般不會出現癥狀,部分患者可表現為頭痛、呼吸困難、乏力等癥狀[5]。研究表明,卵圓孔未閉和房顫均是心腦血管不良事件的危險因素[6]。卵圓孔未閉封堵術是治療卵圓孔未閉的常用方法,療效顯著,但患者術后可發生終點事件,因此,尋找特異性判定指標對改善患者預后具有重要價值[7]。左心耳(left atrial appendage,LAA)是左心房附屬結構,研究發現,房顫患者LAA容積擴大,功能明顯下降[8]。基于此,本研究旨在探討卵圓孔未閉合并房顫的危險因素分析及左心耳相關指標的判定價值,報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年1月至2020年12月邯鄲市第一醫院就診擬接受卵圓孔封堵治療的80例卵圓孔未閉患者,根據是否合并房顫分為卵圓孔未閉合并房顫組(簡稱房顫組)和卵圓孔未閉并未合房顫組(簡稱非房顫組),每組40例,并選同期健康人群40例為對照組。患者知情同意,本研究經醫學倫理委員會批準。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準:①患者經超聲心動圖、超聲造影確診為卵圓孔未閉;②符合《2020 ECS/EACTS心房顫動診斷和管理指南》[9]中房顫診斷標準,心電圖顯示波形無規律、間期不規整,P波消失,出現f波,頻率350～600次/min,RR間期不規則,患者有心悸、胸悶、心慌癥狀;③患者年齡≤75歲。

1.2.2 排除標準:①存在重癥心律失常、嚴重心力衰竭者;②患者體質極度虛弱,伴隨持續高熱不退;③患者存在食管靜脈曲張、食管狹窄、炎癥、憩室或食管腫瘤;④患者劇烈胸痛、胸悶或劇烈咳嗽癥狀不能緩解;⑤血壓異常,處于心肌梗死急性期者;⑥活動性上消化道出血及凝血功能障礙者;⑦既往有食管手術或縱膈放射治療史者。

1.3 方法

1.3.1 卵圓孔未閉患者治療:采用卵圓孔未閉封堵術治療,術前對患者進行全面檢查評估,完成術前各項檢查,在局部麻醉下從患者大腿腹股溝作一小切口,將導管插入股靜脈行右心導管檢查,從血管鞘將多功能導管送入左心房、交叉導絲送至左上肺靜脈,將搭載Amplatzer 卵圓孔未閉封堵器的輸送鞘管置入左心房,封堵器購于美國圣猶達公司,然后撤出導絲,再將封堵器左房傘盤釋放,然后回撤固定,再釋放右房傘盤,經推拉試驗后確定封堵器位置穩定,經胸超聲心動圖聲學造影確認位置正確及無分流、瓣膜影響,封堵器打開,在房間隔兩側擴張成型,釋放封堵器的同時撤出輸送系統,縫合大腿小切口完成手術;術后進行心電圖、X胸片、經胸超聲心動圖聲學造影評估治療效果。術后給予低分子肝素鈣(國藥準字H20060191,深圳賽保爾生物藥業有限公司,規格:0.5 ml:5000AXa單位)4 100 U皮下注射,每12小時注射1次抗凝,抗凝時間為1 d,口服阿司匹林片(國藥準字H37024011,山東綠因藥業有限公司,規格:0.5 g),100 mg/d、硫酸氫氯吡格雷片(國藥準字H20000542,深圳信立泰藥業股份有限公司,規格:25 mg(以C16H16ClNO2S計),75 mg/d,治療3個月后再單獨連續口服阿司匹林3個月,100 mg/d。

1.3.2 實驗室指標檢查:取研究對象靜脈血5 ml,以3 500 r/min離心10 min后采用邁瑞五分類血球儀血液細胞分析儀-BC-5000檢測白細胞、血紅蛋白、紅血球分布寬度、血小板、血小板平均容積,采用博科全自動生化分析儀BK-1200檢測尿素氮、血肌酐、丙氨酸氨基轉移酶等。

1.3.3 炎性因子水平檢查:采用IL-6上海紀寧生物白介素-6(interleukin-6,IL-6)ELISA試劑盒檢測IL-6、采用上海初態生物人超敏C-反應蛋白(hypersensitive c-reactive protein,hs-CRP)ELISA試劑盒hs-CRP、上海齊態生物人同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)ELISA試劑盒Hcy、上海臻科生物人腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)ELISA試劑盒檢測TNF-α;每項炎性因子設置標準品孔和樣本孔,加入標準品50 μl,空白孔不加任何溶液,待測樣品孔先加樣品稀釋液40 μl,再加待測樣品10 μl,除外空白孔外,每孔加入100 μl的酶標試劑,在37℃溫育1 h,棄去液體,甩干,加入洗滌液,靜置30 s后棄去液體,反復5次,拍干,每孔先加入50 μl顯色劑A,再加入50 μl顯色劑B,輕輕混勻,37℃避光顯色15 min,加50 μl終止液,以450 nm波長依序測量各孔的吸光度。

1.3.4 超聲和左心耳相關指標檢查:采用GE E9彩色多普勒超聲診斷儀,配有常規經胸檢查的S5-1心臟探頭(頻率1～5 MHz)及X7-2t 全容積RT-3D TEE探頭(頻率2～7 MHz),以及后處理分析軟件QLab 9.1。患者檢查前需禁食6～8 h,行經胸超聲心動圖檢查,于左心室長軸切面測量并記錄左心房內徑(left atrial diameter,LAD),右心房上下徑(right atrial diammeter,RAD),標準心尖四腔切面采用Simpson法計算左心室射血分數(left ventricular ejection fraction,LVEF),測量左心室舒張功能末內徑(left ventricular end-diastolic dimension,LVEDD);然后再進行二維經食管超聲心動圖檢查,口咽部2%利多卡因膠漿局部麻醉后,通過撐口器將探頭送入食管,探頭插入深度距門齒30～40 cm,于約90°左心室二腔觀將脈沖多普勒取樣容積置于LAA頸部獲取LAA 排空充盈頻譜,并記錄LAA排空分數(left atrial active ejection fraction,LAAEF)、LAA 最大排空速度(left atrial appendage emptying maximun velocity,LAA-PEV)、LAA最大充盈速度(left atrial appendage emptying filling velocity,LAA-PFV),于心臟舒張期測量LAA最大容積(left atrial appendage maximum volume,LAAmax),于心臟收縮期測量LAA最小容積(left atrial appendage minimum volume,LAAVmin)。

1.4 觀察指標

1.4.1 一般資料:包括患者基本信息和實驗室檢查,基本信息包括患者性別、年齡、體重指數,有無糖尿病、吸煙史、飲酒史、冠心病史等。

1.4.2 炎性因子水平、超聲結果和左心耳相關指標。

1.4.3 分析卵圓孔未閉合并房顫的多因素,采用Logistic回歸分析。

1.4.4 比較卵圓孔未閉患者治療和隨訪情況,對患者進行隨訪12個月,記錄患者隨訪間發生的主要終點事件(卒中、死亡、血管栓塞)和次要終點事件(新發房顫、心肌梗死、再次住院、出血)。

1.4.5 比較卵圓孔未閉合并房顫終點事件患者左心耳相關指標,將發生終點事件患者記為終點事件組,未發生終點事件患者記為非終點事件組。

1.4.6 分析左心耳相關指標對卵圓孔未閉合并房顫的預后判定價值,并繪制受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve,ROC)圖。

2 結果

2.1 3組一般資料比較 房顫組患者白細胞計數、紅血球分布寬度、血小板平均容積高于非房顫組和對照組(P<0.05),而其他項目差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 3組一般資料比較 n=40

2.2 3組炎性因子水平比較 房顫組、非房顫組IL-6、hs-CRP、Hcy、TNF-α水平高于對照組,同時房顫組上述指數高于非房顫組,差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 3組炎性因子水平比較 n=40,

2.3 3組超聲結果和左心耳相關指標比較 房顫組LAD高于對照組和非房顫組(P<0.05),房顫組、非房顫組LAAmax、LAAmin高于對照組,同時房顫組高于非房顫組(P<0.05);房顫組、非房顫組LVEF、LAAEF、LAA-PEV、LAA-PFV低于對照組,同時房顫組低于非房顫組(P<0.05)。見表3。

表3 3組超聲結果和左心耳相關指標比較 n=40,

2.4 卵圓孔未閉合并房顫的多因素Logistic回歸分析 經研究發現,hs-CRP、LAAEF是卵圓孔未閉合并房顫的危險因素(Wald χ2值=5.069,4.678,P<0.05)。見表4。

表4 卵圓孔未閉合并房顫的多因素Logistic回歸分析

2.5 卵圓孔未閉患者治療和隨訪情況比較 行卵圓孔未閉封堵術成功率均為100%。房顫組總終點事件發生率高于非房顫組(P<0.05)。2組間主要終點事件和次要終點事件發生率無差異(P>0.05)。見表5。

表5 卵圓孔未閉患者治療和隨訪情況比較 n=40,例(%)

2.6 卵圓孔未閉合并房顫終點事件患者左心耳相關指標比較 終點事件組LAAEF、LAA-PEV、LAA-PFV低于非終點事件組,LAAmax、LAAmin高于非終點事件組(P<0.05)。見表6。

表6 卵圓孔未閉合并房顫終點事件患者左心耳相關指標比較

2.7 LAAEF、LAA-PFV、LAAmax對卵圓孔未閉合并房顫的預后判定價值 LAAEF、LAA-PFV、LAAmax單項及聯合判定卵圓孔未閉合并房顫預后的AUC為0.771、0.717、0.832、0.931,聯合判定的AUC、特異度高于單項,差異有統計學意義(P<0.05)。見表7,圖1。

圖1 LAAEF、LAA-PFV、LAAmax及聯合對卵圓孔未閉合并房顫預后的ROC圖

表7 LAAEF、LAA-PFV、LAAmax對卵圓孔未閉合并房顫的預后判定價值

3 討論

房顫可分為陣發性、持續性、永久性房顫,危險因素較多,控制不良可引起心力衰竭、腦卒中、血栓等[10]。正常情況下因左房壓稍高于右房壓卵圓孔處于關閉狀態,不會引起心房間血液分流[11]。

房顫是成年卵圓孔未閉患者最常見并發癥,由于卵圓孔未閉合導致血流動學改變,右心系統肺動脈和心房血容量增多,容量負荷過重使心房增大,心房壁壓力和伸展力增加,房壁間質纖維化,發生心房電學解剖重構,易于導致房顫[12]。房顫發生時血流瘀滯,機體處于高凝狀態,形成血栓[13]。本研究結果為卵圓孔未閉合并房顫與白細胞計數、紅血球分布寬度、血小板平均容積以及炎性因子、左心耳有關。

炎癥參與房顫的發生發展,白細胞計數作為炎癥因子參與房顫發生的檢測指標,與心血管疾病相關,研究表示,白細胞計數升高可預測房顫的發生[14]。紅血球分布寬度可及時反映出紅細胞大小差異程度,是心力衰竭、腦卒中、冠心病等心血管疾病預后不良的預測因素[15]。房顫發生時交感神經、腎素-血管緊張素-醛固酮系統激活,刺激紅細胞生成素分泌生成紅細胞,同時紅血球分布寬度是體內炎性和氧化應激反應標志物,炎癥產于房顫形成和維持,房顫發生時炎性因子會激活并抑制紅細胞成熟,異質性增加紅細胞大小;血小板平均容積能準確表達血小板狀況,有助于反映炎癥和血栓前狀態,房顫患者機體處于高凝狀態,容易導致血栓形成,血栓脫落則易導致腦卒中,因此血小板平均容積與卵圓孔未閉合并房顫有關。

IL-6作為慢性炎性反應重要介素,具有促使免疫反應作用,參與機體全身炎性反應,是肝細胞釋放C-反應蛋白的最強刺激因子;hs-CRP是微生物侵入、損傷機體后由肝細胞分泌合成的急性期炎性因子,正常人群血液中含量較低,但當機體感染或組織損傷后,hs-CRP水平明顯升高,常被作為炎性反應標志物,是能準確反映機體炎癥程度的敏感指標;Hcy是含硫氨基酸的中間產物,屬氧化應激標志物,在自身氧化過程中可產生大量自由基,并與過氧化物所致導致氧化應激,在病理狀態下,Hcy水平增高會導致纖溶和凝血平衡受損,導致機體處于高凝狀態。Deng等[16]研究表明,卵圓孔未閉分流有助于Hcy升高,Zuin等[17]研究提示,卵圓孔未閉患者血清Hcy與血栓有關;TNF-α是機體炎癥免疫應答調節因子,屬促炎性細胞因子,以糖蛋白形成存在,調節免疫應答,參與炎癥、免疫、生長調節,刺激單核細胞分泌白細胞介素,加強炎癥部位細胞浸潤,損傷肝臟,增加hs-CRP合成。

左心房在維持心功能方面具有重要意義,房顫時心房有效收縮功能下降可引起心室舒張期末期血容量減少,導致心排出量下降,誘發或加重心力衰竭。本研究結果顯示,卵圓孔未閉合并房顫患者LAD增大、LVEF降低。王濤等[18]研究發現,并非所有卵圓孔未閉合均可導致左心房擴大,但左心房擴大預示合并房顫發生率增加。卵圓孔未閉合并房顫時心房規則有序的電活動喪失導致的心功能下降,LVEF降低。LAA是左心房內血栓的好發部位,文獻報道,LAA有關血栓約占左心房血栓的90%[19],亦有研究報道,LAA的排空速度可以反映左心房的功能及左心房重構的嚴重程度[20]。研究發現,房顫患者LAA容積擴大,功能明顯下降[21,22]。本研究結果顯示,卵圓孔未閉合并房顫患者LAAmax、LAAmin增高,LAAEF、LAA-PEV、LAA-PFV降低,提示卵圓孔未閉合并房顫患者LAA功能、結構存在異常。

卵圓孔未閉合并房顫LAA功能結構受損,存在結構重構現象,LAA擴大,且LAA失去了有效的規律收縮,因而收縮、舒張功能減退,難以引起足夠的充盈、排空,因此LAAEF、LAA-PEV、LAA-PFV降低。本研究進一步分析得出,hs-CRP、LAAEF是卵圓孔未閉合并房顫的獨立危險因素。經卵圓孔未閉封堵術治療,對患者進行12個月隨訪發現,患者出現的主要終點事件包括卒中、死亡、血管栓塞,次要終點事件包括新發房顫、心肌梗死、再次住院、出血,卵圓孔未閉合并房顫患者終點事件發生率高于卵圓孔未閉非房顫患者,同時發生終點事件和未發生終點事件的卵圓孔未閉合并房顫患者LAA相關指標LAAEF、LAA-PEV、LAA-PFV、LAAVmax、LAAVmin存在異常,選取LAAEF、LAA-PFV、LAAVmax判定患者預后情況,聯合預測能提高判定價值。

綜上所述,hs-CRP、LAAEF是卵圓孔未閉合并房顫的獨立危險因素,經治療后隨訪發現,卵圓孔未閉合并房顫終點事件發生率與LAA有關,LAAEF、LAA-PFV、LAAVmax及聯合判定卵圓孔未閉合并房顫的預后具有一定價值,可將LAA相關指標作為圓孔未閉合并房顫患者術后預后預測指標。