卵巢巨大室管膜瘤1例并文獻復習

夏作利，潘丹，周素英，陳艷梅，楊小敏

溫州市人民醫院 病理科，浙江 溫州 325000

室管膜瘤多為起源于中樞神經系統室管膜細胞的腫瘤，為中樞神經系統常見的膠質瘤類型之一，可原發于卵巢，但后者極罕見。自1984年KLEIMAN等[1]首次報道3例原發性卵巢室管膜瘤后，流行病學報道病例約31例[1-16]。最新版WHO（2020年版）將卵巢室管膜瘤劃分在卵巢生殖細胞腫瘤一類，細分歸為單胚層畸胎瘤的神經外胚層腫瘤高分化亞型。現報告卵巢巨大室管膜瘤1例。

1 病例資料

患者，女，17歲，因“發現腹部包塊2個月余”于2013年6月22日入院。實驗室檢查：血清腫瘤標志物AFP、CEA、CA125、CA199、NSE等均在正常范圍內。婦科彩超示：盆腔內偏右側見一囊實性團塊，考慮卵巢來源可能，腫物大小18.5 cm×15.8 cm× 9.3 cm，囊壁內見一菜花樣回聲團塊，大小3.5 cm× 2.5 cm×0.5 cm。盆腔MRI示：盆腔囊實性占位，囊腺癌可能，腫物大小19.9 cm×17.0 cm×8.8 cm， 囊壁內可見乳頭狀結節影，結節大小4.2 cm× 3.9 cm×2.0 cm，盆腔見少量積液。患者完成相關檢查后行盆腔腫塊切除術。術中探查見：右卵巢囊實性腫物，囊性為主，表面灰紅色，包膜完整，無粘連，腫物大小20.0 cm×18.0 cm×9.0 cm。術中冰凍診斷：“右卵巢低度惡性腫瘤，首先考慮神經外胚層腫瘤，確診待常規切片”。臨床結合冰凍診斷考慮卵巢神經外胚層腫瘤IA期，行“右附件+大網膜+ 左輸卵管系膜囊腫+盆腔淋巴結清掃術”。手術順 利，術后患者安全返回病房，術后按BEP（博來霉 素+依托泊苷+順鉑）方案化療1次（12 d），拒絕再次化療，此后改服中藥。至今隨訪9年5個月，復查經陰道B超示：右卵巢未探及（既往有手術史），子宮及左附件未見明顯異常。

病理鏡下HE染色顯示卵巢室管膜瘤的組織學與中樞神經系統室管膜瘤形態相同。低倍鏡下，囊壁無明顯內襯上皮；瘤細胞排列成大小不等囊腔結構，可見類似甲狀腺濾泡樣形態，或排列呈管狀、條帶狀、乳頭狀或連接成實性區（見圖1A）；具有特征性的真菊形團和假菊形團結構：“真菊形”團中間有小孔，細胞核位于菊形團周邊，圍繞中心有多少不等粉染拉絲樣物質呈放射狀排列（見圖1B）；“假菊形團”中間為小血管，有瘤細胞圍繞小血管呈放射狀排列。高倍鏡：瘤細胞核中等偏小，直徑類似血管內皮細胞核大小，細胞核圓形或卵圓形，細胞形態較一致，核染色中等強，可見細小核仁（見圖1C）。核分裂像較少，局灶細胞密集區可見核分裂 3～5個/10個高倍鏡視野（見圖1D）。細胞漿嗜酸性為主，局灶胞漿透亮，細胞輪廓呈柱狀或錐形（見圖1E）。

圖1 卵巢室管膜瘤HE染色鏡下形態圖

病理示：右卵巢低度惡性腫瘤，結合免疫組化檢查符合卵巢室管膜瘤伴灶區細胞增生活躍。免疫組化結果顯示：瘤細胞表達Vim（+）、Pax8（+）、ER（+）、PR（+）、GFAP（+）、CD56（+）、Syn（+）；S-100（灶+）、AE1/AE3（灶+）、P16（部分+）；SOX10（-）、CD99（-）、CA125（-/+）、WT-1（+/-）、AFP（-）、α-inhibin（-）、EMA（-）、CR（-）；Ki67（熱點區15%+）（見圖2A-G）。

圖2 卵巢室管膜瘤免疫組化鏡下形態圖

2 討論

中樞神經系統以外的室管膜瘤起源未定。發生于骶尾部的室管膜瘤被認為起源于骶尾骨之上的皮下殘余室管膜島或硬脊膜外的終絲殘余和尾髓遺 跡[3]。卵巢和盆腔的室管膜瘤起源觀點不一。有研究認為卵巢室管膜瘤可能起源于生殖細胞，室管膜樣結構為其卵巢單胚層畸胎瘤的唯一成分。此外，還有起源于先天性神經膠質細胞異位、苗勒源性神經上皮細胞化生[2]或腹膜間質細胞化生神經外胚層組織等學說。卵巢室管膜瘤是一種原發于卵巢的生殖細胞腫瘤，細分屬于卵巢單胚層畸胎瘤的神經外胚層腫瘤一類，后者包含三種組織學類型：分化型、原始型和間變型。卵巢室管膜瘤則屬于高分化型的神經外胚層腫瘤。卵巢室管膜瘤發病率極低，臨床醫師或病理醫師對此類腫瘤的認識較少，筆者重點復習其中可檢索并具有較可靠臨床病理信息的病例約31例[1-16]，見表1。

表1 卵巢室管膜瘤31例臨床病理學特征

卵巢室管膜瘤的組織學與中樞神經系統室管膜瘤形態相同，免疫組化表達具有一定的特點，瘤細胞表達Vim（+）、GFAP（+）、CD56（+）、S-100（灶+）、Syn（+）等間葉或神經類標，而CD99、α-inhibin、CR、AFP陰性，Ki67表達偏低。與中樞神經系統室管膜瘤明顯不同的是，卵巢室管膜瘤特異性高表達ER、PR、Pax8。有研究結果表明，Pax-8在卵巢苗勒氏管起源的良惡性腫瘤中具有較高的特異性及敏感性[4]，ER和PR在顱內外發生的室管膜瘤表達不一，顱腦內ER表達率10%、PR表達率20%，而顱外的ER、PR的表達率分別為100%和80%[5]。ER、PR這一表達特點將為診斷卵巢原發性室管膜瘤提供佐證，為臨床用藥提供依據。LOPEZ等[6]報道卵巢室管膜瘤在組織學上與中樞神經系統室管膜瘤相似，但可能具有更廣泛的免疫表型。他們的下一代測序顯示ATRX和NF2基因拷貝數丟失。EWSR1熒光原位雜交在大于90%的細胞中顯示22q的單生性，這些分子改變以前在卵巢或中樞神經系統外室管膜瘤中未見報道。

卵巢原發的室管膜瘤十分罕見，發病率極低，發病部位為中樞神經系統之外，尤其是在冰凍快速診斷的時候，沒有良好的組織形態和染色效果，以及沒有免疫組化，容易漏診或誤診。診斷時應細心、謹慎，鑒別診斷總結如下：①卵巢上皮來源的腫瘤：漿液性腫瘤、子宮內膜樣腫瘤、卵巢移形細胞癌等；當冰凍鏡下出現一些真、假菊形團結構是診斷卵巢原發的室管膜瘤的關鍵；漿液性腫瘤則有或多或少的內襯立方狀上皮及較多的乳頭結構出現，核分裂易見；如果出現子宮內膜異位的間質、陳舊性出血背景或內膜腺上皮則支持子宮內膜樣腫瘤；卵巢移形細胞腫瘤組織學表現為突向囊腔的分支狀乳頭，乳頭中央可見纖維血管軸心，細胞具有典型的核溝，胞質嗜酸或透明，細胞較大，可見瘤細胞實性細胞巢，巢中央有空腔，腔內含嗜酸性黏液樣物，內襯纖毛柱狀上皮；上皮來源的惡性腫瘤多半有壞死，免疫組化不表達神經類標記可鑒別。②顆粒細胞瘤：屬于性索-間質細胞腫瘤，具有特征性的細胞核溝、瘤細胞規則環形排列的Call-Exner小體，后者需與菊形團結構鑒別，雖然Call-Exner小體也有離心性排列，但沒有無核空暈區和胞漿拉絲樣形態；常規切片顆粒細胞瘤有α-inhibin、CD99、CR等表達；卵巢室管膜瘤GFAP、Pax8、ER、PR等表達。③未成熟畸胎瘤：未成熟畸胎瘤成分多樣，呈多胚層組織形態，可以局灶出現室管膜樣結構[6]或菊形團樣結構，但不占絕對優勢。免疫組化顯示未成熟畸胎瘤多胚層特點。

據數據統計，約61%患者發病時已經發生腫瘤播散，其播散部位多為膀胱直腸窩、乙狀結腸、盲腸、肝、脾、子宮、子宮闊韌帶、膀胱、橫膈、髂窩、網膜、腹壁等部位，也可出現頸部淋巴結轉移[9]。多數患者行腫瘤減滅術，術后輔以化療[10-15]、激素治療[1-8]或前兩者藥物聯合使用[13]，個別放療。傳統化療方案主要有: 長春新堿+更生霉素+環磷酰胺（VAC）[14]、環磷酰胺+順鉑+吡柔比星（CPA）、依托泊苷（VP-16）、博來霉素（BLM）、博來霉素+依 托泊苷+順鉑（BEP）、紫杉醇+異環磷酰胺+順鉑（TIP）[10]等方案。卵巢室管膜瘤高表達ER、PR的特點[5]，提示三苯氧胺（商品名他莫昔芬）激素治療可能有效[11-12]。KLEINMAN等[1]報道2例IIIc期患者，1例術后4年腫瘤多處復發，予三苯氧胺治療繼續存活5年，另1例術后5年死于腫瘤縱隔轉移。患者行腫瘤減滅術并術后輔以化療、激素治療或兩者藥物聯合使用。患者預后較好，即使有復發或轉移，再次手術及化療效果仍較理想。曾德華等[16]復習文獻報道隨訪23例，5年以上存活13例，最長51年；5年以下10例，均帶瘤存活；死亡3例（其中1例證實死于腸癌）。本例年輕患者術后予博來霉素+依托泊苷+順鉑（BEP）方案化療1次（12 d），拒絕再次化療，此后改服中藥，門診B超隨訪9年5個月，情況良好。

卵巢原發的室管膜瘤十分罕見，診斷具有較大的難度，尤其是在冰凍快速診斷時，組織形態和染色效果不理想，且沒有免疫組化， 容易出現漏診或誤診情況。但如果在冰凍診斷卵巢腫瘤的過程中考慮到此病，一般不容易誤診，病理醫師有必要加強對該罕見腫瘤的認識。目前隨訪資料顯示卵巢室管膜瘤屬于低度惡性腫瘤，患者發病以年輕患者為主，預后較好，即使有術后多次復發病史或盆腹腔轉移、大網膜播散及淋巴結轉移等晚期病例，仍可以通過手術治療并輔以放化療，獲得較好治療效果，預后好于顱內原發性病例。患者術前的早發現、早期正確病理診斷以及初次手術較徹底的手術方式有助于減少術后復發率以及延長復發周期，建議術后長期隨訪。該病目前以腫瘤減滅術治療為主，術后傳統化療方案如：VAC、CPA、VP-16、BLM、BEP，以上化療方案效果不一，在復發病例中運用激素類藥物治療或TIP化療方案取得了較好治療效果，基因分子檢測、尋找靶向藥物、建立個體化治療策略將是今后的方向。