膽總管原發性神經內分泌癌1例

陳家駿，夏水偉，李霞，黃劍輝，王祖飛，紀建松

麗水市中心醫院，浙江 麗水 323000，1.放射科 浙江省影像診斷與介入微創研究重點實驗室；2.腫瘤科

神經內分泌癌（neuroendocrine carcinoma,NEC）是一種少見的惡性腫瘤，主要發生于胃腸道和肺，原發于肝外膽管的極其罕見，因其缺乏典型臨床特點及影像學變現，術前極易誤診。本文報道1例患者，入院體檢發現膽總管占位，影像學提示膽總管腺癌可能，經手術后病理證實為膽總管原發性NEC病例資料，以期為臨床診療提供參考。

1 病例資料

患者，女，64歲，因“偶然發現膽總管下段占位2周”于2019年3月27日入麗水市中心醫院肝膽外科治療?；颊咝姆渭案共繖z查未見明顯陽性體征。入院輔助檢查：腫瘤標志物：神經元特異性烯醇化酶31.1 ng/mL（正常值范圍：＜16.3 ng/mL），鐵蛋白216.1 ng/mL（正常值范圍：4.6～204 ng/mL）， 常規腫瘤指標：甲胎蛋白、癌胚抗原、糖類抗原125、糖類抗原199均正常。血常規、肝腎功能正常。入院后腹部超聲檢查示：膽總管內徑15 mm，胰腺段管腔內見22 mm×14 mm大小等回聲團。胰腺增強CT示：膽總管下段占位伴肝內外膽管、胰管擴張（見圖1）。MRI膽管胰管成像示膽總管下段占位，膽總管上段輕度擴張（見圖2）。上腹部增強MR示：膽總管下段占位伴肝內外膽管擴張，腫瘤可能大（見圖3），建議PET-CT檢查。臨床結合影像學，有手術指征，患者及家屬簽署知情同意書后，完善術前檢查，先行逆行膽管造影術+十二指腸乳頭括約肌切開術取刷檢及膽管內活檢，置入胰管支架，待病理后再行確定手術方式。ERCP鏡刷：膽總管下段刷檢：見異型細胞，傾向腺癌。經多學科協作診療（multi-disciplinary team, MDT）后行胰十二指腸切除+Child消化道重建術，術中見膽總管明顯擴張，觸及膽管支架，切開后于膽總管下段可見約 1.0 cm×1.2 cm新生物。術后病理鏡下檢查示：膽總管內見一菜花樣腫物，大小2.5 cm×1.5 cm× 0.8 cm，膽管腺上皮示導管內乳頭狀腫瘤伴高級別上皮內瘤變，局部黏膜固有層至肌層見高級別神經內分泌癌成分，其間夾雜少量中分化腺癌成分。病理診斷：“膽總管”高級別NEC（最大徑約0.8 cm，約占浸潤癌成分85%），合并中分化腺癌（約占浸潤癌成分15%），腫瘤浸潤至肌層，局灶區浸透膽管壁，未累及胰腺、胃及十二指腸（見圖4）?！耙认?、胃、十二指腸切緣”及另送“膽管上切緣”均陰性。胃周 淋巴結均未見癌轉移。免疫組化：腺上皮CK19（+）、CK7（+）、CK20（+）、CDX-2（+）、LCA（-）、Ki-67+（約75%）；高級別NEC Syn（+）、CD56（+）、CgA（小區+）。本例患者Ki-67+（約75%）惡性呈高，建議及早化療，患者及家屬考慮身體狀況欠佳，拒絕進一步治療。于2019年5月14日出院。

圖1 上腹部冠狀位CT示膽總管下段軟組織腫塊

圖2 MRI膽管胰管成像示膽總管下段占位，膽總管上段輕度擴張

圖3 增強MRI示膽總管下段軟組織腫塊明顯強化

圖4 膽總管NEC病理染色圖片（HE，A：×100；B：×200）

2019年7月26日患者于門診復查肝臟MRI未見明顯轉移及復發征象，評估病情穩定。2019年10月25日于門診查肝臟MRI示肝臟多發環形強化結節，考慮轉移瘤。評估病情進展，于11月13日在介入科行肝動脈化療栓塞術（雷替曲塞2 mg、奧沙利鉑 50 mg），患者不能耐受，出現嚴重肺部感染。于2019年12月15日、2020年1月7日、2020年3月25日改行信迪利單抗200 mg靜滴免疫治療，效果不甚理想，生存周期13個月。

2 討論

NEC是一種來源于神經內分泌細胞的少見腫瘤，全身各個器官均可發病，最常見于肺和胃腸道系統，原發于膽總管的NEC極其罕見，占所有腫瘤的0.2%～2.0%[1]。本病早期臨床癥狀不明顯，晚期主要為膽道梗阻癥狀：黃疸、發熱、腹痛等[2]。NEC也可以出現典型的類癌綜合征，如面色潮紅、腹瀉、心臟病等。本例患者為原發于膽總管胰腺段的NEC，國內外罕見報道。

本例患者體檢意外發現膽總管下段占位，初診時未出現明顯膽道梗阻臨床表現及實驗室指標異常；影像學檢查提示肝內外膽管及胰管擴張，病灶呈膨脹性生長，高度提示惡性腫瘤，影像學評估其他部位未見明顯腫瘤及轉移征象后，遂行手術治療。由于病灶位于膽總管下段，行膽管根治性切除術（胰十二指腸切除+Child消化道重建術）[3]。術后病理鏡檢及免疫組化Syn（+）、CgA（小區+）、CD56（+）確診膽總管下段NEC。因患者個人原因術后拒絕行規范放化療。術后5個月后出現肝臟轉移瘤，行肝動脈化療栓塞（雷替曲塞2 mg、奧沙利鉑50 mg），病情進展。改行免疫治療，患者病情仍進展迅速，生存周期僅13個月。

由于肝外的膽管NEC極其罕見，其臨床病理特征尚不明確，導致術前難以明確診斷。目前對于膽總管NEC尚無規范的治療方案，其臨床表現與膽總管腺癌相近，該病確診主要依據病理鏡檢+免疫組化檢查[4]，免疫組化染色嗜鉻素A（Cga）、CD56、突觸素（Syn）染色具有高度敏感性及特異性，Ki-67可以為腫瘤分級提供依據，數值越高提示預后越差[本例患者Ki-67+（約75%）]。超聲、CT、MRI等影像學檢查缺乏特異性，但有助于腫瘤的定位和定性，并排除有無其他臟器轉移及淋巴結侵犯[5]。手術根治切除是目前治療膽管神經內分泌癌的主要手段，一經發現應盡早行根治性手術切除，同時行肝門區、胰頭周圍、腹腔干等周圍淋巴結清掃，以保證完全切除、切緣陰性[6-7]。術后行相應的化療或免疫治療。

對于初診就已經失去手術機會的NEC患者，化療首選經典方案依托泊苷+順鉑（EP）與伊立替康+順鉑（IP），貝伐珠單抗聯合奧沙利鉑，再加用氟尿嘧啶及伊立替康四藥聯合在晚期NEC患者中總生存期優于EP和IP，但不良反應較多，需要謹慎使用[8]。免疫治療對于神經內分泌腫瘤效果不佳[9]，一度被學者稱為“免疫冷腫瘤”。因此對于分化差的神經內分泌癌的患者以化療為主，4聯方案略優于EP和IP[10]。