阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征對兒童認知加工的影響

蔣昌燦，王杰，陳旭，李志潔，俞晨藝

溫州醫科大學附屬第二醫院育英兒童醫院，浙江 溫州 325027，1.耳鼻咽喉頭頸外科；2.兒童睡眠醫學科

兒童阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征 （obstructive sleep apnea hypopnea syndrome,OSAHS）是兒童常見睡眠呼吸障礙性疾病，其患病率為1%～5%[1]。OSAHS可導致兒童認知障礙，主要表現為學習障礙和注意力不集中[2-3]。Das-Naglieri認知評估系統（Das-Naglieri Cognitive assessment system, DN:CAS）是基于計劃-注意-同時-連續（planning-attention-simultaneous-successive,PASS）理論的4 個認知過程，將智力理解認知能力視為過程驅動的認知加工過程。目前，大部分兒童OSAHS的認知評估多采用韋氏兒童智力量表。DN:CAS的分數相對于韋氏兒童智力測量表而言，既取決于完成任務的準確性，也取決于完成任務時間長短。ROSTAMI等[4]發現，相較于韋氏兒童智力量 表，DN:CAS評估能更有效地區分注意缺陷多動障礙和特定學習障礙兒童。另一項研究[5]表明，DN:CAS在檢測煙霧病兒童的選擇性神經認知弱點方面比韋氏兒童智力量表評估更敏感。近年來，DN:CAS作為衡量兒童和青少年執行功能的認知加工測評工具，得到廣泛應用。本研究使用DN:CAS評估受試者的認知功能，分析OSAHS認知加工與夜間低氧的相關性，從而評估OSAHS對兒童認知加工過程的影響。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2020年3月至2021年10月因打鼾在溫州醫科大學附屬第二醫院育英兒童醫院兒童睡眠醫學科經多導睡眠監測（polysomnography, PSG）診斷為OSAHS[6]的8～13歲兒童40例，并同期招募同年齡段無睡眠相關疾病的健康體檢兒童30例。所有入組兒童均符合下述標準：①系首診，沒有經過任何處理；②未接受過類似的神經心理評估。排除標準：①患有心血管疾病、精神疾病、神經系統疾病、神經肌肉疾病、明確的遺傳綜合征或其他引起認知功能改變的疾病；②近期有使用精神類藥物；③無法配合工作人員參與檢查者。本研究獲溫州醫科大學附屬第二醫院育英兒童醫院醫學倫理委員會審核通過（批號：KYKT2018-70）。患兒家屬及患兒知情同意，并在參與研究前，受試者監護人均已簽署知情同意書。

1.2 PSG 所有入組兒童行不少于7 h的整夜PSG監測，并由一名經驗豐富并對該研究項目不知情的技術人員進行判讀。本研究采用美國飛利浦公司的Alice5睡眠呼吸監測儀進行PSG監測，監測項目包括8個腦電電極（F3、F4、C3、C4、T3、T4、O1和O2）、眼動圖、下頜肌電、口鼻氣流（同時使用熱敏傳感器和鼻壓力傳感器進行監測）、胸腹式呼吸、血氧飽和度、鼾聲記錄、心電圖、體位和腿動等指標。睡眠結構指標采集包括非快速眼動睡眠期（non rapid eye movement, NREM）各期占總睡眠時間的百分比，分別為N1睡眠占比（N1%）、N2睡眠占比（N2%）和N3睡眠占比（N3%），以及快速眼動睡眠期（rapid eye movement, REM）占總睡眠時間的百分比（REM%）。阻塞性呼吸暫停低通氣指數（obstructive apnea hypopnea index, OAHI）為總睡眠時間每個小時單位內的阻塞性呼吸暫停、阻塞性低通氣以及混合性呼吸的總次數。低氧血癥為最低動脈血氧飽和度（minimum blood oxygen saturation, LSaO2）低于92%。

1.3 DN:CAS 評估 所有入組兒童行漢化版的DN:CAS，由一名經驗豐富并對該研究項目不知情的技術人員進行認知功能評估，測試過程中使用電腦和語音引導。DN:CAS包括4個分測驗量表[7]：計劃測驗、注意測驗、同時性加工測驗和繼時性加工測驗，每個分測驗量表又包括3項子測驗，共計12項子測驗。計劃測驗用于評估任務解決的效率，包括匹配編號、計劃代碼和計劃連接；注意測驗集中要考察選擇性關注特定刺激的能力，包括接受性注意、數字檢測和表達性注意；同時性加工測驗是一種利用抽象思維和邏輯知覺將不同片段整合到一個項目中的能力，包括非語言矩陣、言語空間關系和圖形記憶三項；繼時性加工測驗主要涉及理解或重復以特定順序呈現的聽覺信息的能力，包括3項子測驗：單詞系列、句子重復和句子問題。完成12項子測試約需耗時120 min，記錄受試者每項子測試任務的量表分。

1.4 統計學處理方法 采用SPSS26.0軟件進行數據分析。正態分布計量資料用±s表示，2組間比較采用獨立樣本t檢驗。非正態分布的連續變量用M（P25，P75）表示，采用Mann-WhitneyU檢驗。計數資料用例和率表示，2組間比較采用χ2檢驗。采用Pearson相關分析OSAHS組兒童認知評估結果與LSa02的相關性。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料比較 共納入70例兒童，40例診斷為OSAHS，其中輕度OSAHS 28例（占70.0%），中度OSAHS 5例（占12.5%），重度OSAHS 7例（占17.5%），健康對照組30例。OSAHS組與健康對照組年齡、性別、身體質量指數（body mass index, BMI）差異均無統計學意義（P＞0.05）。

2.2 兩組兒童PSG結果 OSAHS組1期睡眠占比（Z= -2.778，P＜0.01）、OAHI（Z=-7.122，P＜0.01）均高于健康對照組，OSAHS組3期睡眠占比（t=-2.668，P＜0.05）、REM期睡眠占比（t=-2.301，P＜0.05）、夜間LSaO2（Z=-3.489，P＜0.01）均低于健康對照組，差異有統計學意義；但OSAHS組與健康對照組在2期睡眠占比的比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組兒童PSG結果

2.3 兩組兒童認知評估結果 OSAHS組DN:CAS中4 個分測驗中的計劃測驗量表分（t=-4.991，P＜0.01）、注意測驗量表分（t=-5.098，P＜0.01）和總量表分（t=-4.131，P＜0.01）低于健康對照組，差異有統計學意義；但兩組DN:CAS中4個分測驗中的同時性加工測驗量表分、繼時性加工測驗量表分比較差異無統計學意義（P＞0.05）。其中OSAHS組計劃測驗中的子測驗數字匹配（t=-3.643，P＜0.01）、計劃連接（t=-4.974，P＜0.01），及注意測驗中的子測驗表達性注意（t=-2.752，P＜0.05）、數字檢測（t=-4.688，P＜0.01）、接受性注意（t=-2.475，P＜0.05）測驗結果均低于健康對照組，差異有統計學意義；但兩組計劃測驗中的子測驗計劃編碼，同時性加工測驗中的子測驗非言語矩陣、言語-空間關系、圖形記憶，繼時性加工測驗中的子測驗單詞系列、句子復述、句子問題測試結果比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組兒童Das-Naglieri認知評估系統測定結果比較

2.4 OSAHS組兒童認知評估結果與夜間LSaO2的相關性分析 OSAHS組兒童DN:CAS的總量表分與夜間LSaO2呈正相關（r=0.331，P＜0.05），OSAHS組兒童DN:CAS分測驗中的注意測驗量表分與夜間LSaO2呈正相關（r=0.365，P＜0.05），而計劃測驗、同時性加工測驗、繼時性加工測驗與夜間LSaO2未見明顯相關性（P＞0.05）。見圖1。

圖1 OSAHS兒童Das-Naglieri認知評估結果與夜間LSaO2的相關性

3 討論

兒童OSAHS的特征是夜間睡眠時上呼吸道反復部分或完全阻塞導致間歇性低氧血癥、高碳酸血癥，由于呼吸暫停或低通氣引起的睡眠片段化。OSAHS可引起多系統的并發癥，包括頜面發育異常、生長發育遲緩、遺尿、心血管功能障礙，甚至導致兒童出現認知功能障礙，包括注意力、記憶、學習、執行功能、語言，以及焦慮、抑郁和攻擊性的行為表現[8]。本研究使用DN:CAS檢測OSAHS兒童的認知加工功能，并分析DN:CAS評估結果與夜間LSaO2之間的相關性。

本研究發現，OSAHS兒童DN:CAS的總量表分低于健康對照組兒童，在計劃與注意測驗中存在損害，尤其表現為數字匹配、計劃連接這兩項計劃加工缺陷及表達性注意、數字檢測、接受性注意這三項注意加工缺陷，與既往大多數研究[9-11]結果相一致。ZHAO等[10]的研究發現，學齡期以上的OSAHS患兒中國韋氏兒童智力量表測試中言語智商和分類測試均低于正常兒童。LANDAU等[11]利用差異能力量表評估OSAHS患兒神經認知功能和行為時發現，兒童OSAHS損害患兒的計劃和執行功能，使其注意力不集中。但相較于本研究中使用的DN:CAS，既往研究所使用的認知評估量表在注意及計劃加工缺陷中提供的信息更少。DN:CAS是以PASS理論為基礎建立起來的測評體系。PASS模型是基于人類高級皮質功能的模型。PASS理論將4個認知過程與特定的腦區聯系起來，例如：計劃代表了執行決策、選擇和實施的能力，位于額葉皮層中的相應大腦區域；注意則代表了抑制干擾、選擇性關注刺激的能力，位于大腦的腦干（邊緣系統和網狀結構）、間腦以及兩半球的中央區中的相應大腦區域[12]。既往薈萃分 析[13-15]表明，與OSAHS相關的腦灰質損傷主要發生在額葉和大腦的邊緣系統，包括雙側額上回（內側吻側部分）、雙側前扣帶回/旁扣帶回、海馬體/海馬旁回和左側小腦（小葉IV/V和VIII）的大腦區域灰質體積減少，與本研究結果計劃、注意加工過程缺陷相應的腦功能區相符。本研究發現，OSAHS兒童的同時性加工測驗、繼時性加工測驗與健康對照組比較無明顯差異。因此，OSAHS兒童的認知損害以計劃加工、注意加工缺陷為主，但OSAHS兒童根據現有知識儲備進行邏輯推理的能力及對信息的采集和儲存能力未受明顯影響。

本研究顯示，OSAHS組兒童認知功能總分、注意與夜間LSaO2相關，提示夜間低氧與認知損害，尤其是注意加工缺陷相關。兒童OSAHS的主要病理生理特征是因夜間反復睡眠呼吸暫停或低通氣所致的慢性間歇性低氧。既往研究[16-17]表明，大腦中海馬區域對缺氧刺激較敏感，慢性間隙性缺氧會導致海馬區產生氧化應激損損傷及炎癥反應，造成神經元變性。既往有研究[18]發現，與無夜間睡眠血氧飽和度降低的OSAHS成人患者相比，伴夜間睡眠血氧飽和度降低的OSAHS成人患者的認知功能損害更明顯。另一項橫斷面研究[19]提示，OSAHS患者記憶功能、執行功能及注意力受損與夜間低氧相關，與本研究結果一致。

兒童的睡眠可以分為REM和NREM，其中1期和2期睡眠屬于淺睡眠，3期睡眠則是深睡眠，也被稱之為慢波睡眠。兒童身體新陳代謝在慢波睡眠期間得到加強，有益于生長發育、恢復體力。而REM期睡眠在記憶鞏固和新信息編碼方面也扮演著重要的角色，因此，REM期睡眠異常被認為是認知功能損害發生的危險因素之一[20]。本研究發現，與健康對照組相比，OSAHS兒童3期睡眠占比顯著降低，REM期、1期睡眠占比顯著升高，這與既往研究[21]的結果一致。結果表明，兒童OSAHS由于呼吸暫停導致的覺醒和睡眠階段反復轉換，造成睡眠質量下降，表現為睡眠片段化，REM睡眠減少，淺睡眠增加以及深睡眠減少，OSAHS引起兒童慢波睡眠、REM睡眠減少，可能影響兒童認知的發育，導致認知損害。

本研究存在一定的局限性。首先由于病源數量的限制，本研究的重度患兒數量過少，結果存在一定的偏倚。其次，本研究的受試者均為學齡期兒童，今后將納入學齡前期及青春期兒童的認知加工過程進行分析比較。

綜上，本研究發現OSAHS兒童存在計劃及注意的認知加工過程缺陷。這為臨床上運用DN:CAS對兒童進行認知過程評估，檢測OSAHS兒童的認知功能提供了新的方向。但DN:CAS檢測在提供OSAHS兒童診斷、鑒別診斷和療效評估方面是否具備更多參考價值，仍需要進一步研究證實。