高尿酸血癥對原發性高血壓血流動力學和左心室舒張功能減退的影響

方丹紅，吳高俊

溫州醫科大學附屬第一醫院 心血管內科 高血壓中心，浙江 溫州 325015

高血壓是我國患病人數最多的非傳染性慢性病之一，是心腦血管病發生和死亡的首位危險因素，給人民健康和社會經濟發展帶來嚴重影響。高尿酸血癥（hyperuricemia, HU）是嘌呤代謝障礙引起的代謝性疾病[1]790。隨著人們飲食結構和生活方式的改變，HU的發病率逐年升高，并呈現出年輕化的趨勢，已經成為僅次于糖尿病的第二大代謝疾病。高血壓和HU之間的相關性已有一些相關研究[2-4]。多個證據表明，高血壓相對風險增加與高尿酸水平之間的關系獨立于傳統風險因素[5-8]。血尿酸被認為是高血壓[9]發生、發展的一個獨立因素，并且反過來高血壓同樣增加了HU的發病率[10]。鑒于高血壓的形成和血流動力學機制相關，HU是否會影響高血壓患者的血流動力學機制，以及HU是否和高血壓左心室舒張功能障礙有關，有待我們進一步研究。因此，本研究采用無創血流動力學設備（阻抗心動圖）采集高血壓患者的血流動力學指標，分析合并HU的高血壓患者血流動力學特征和表型分型，并探討HU和高血壓患者左心室舒張功能減退之間的關系，以助于指導臨床上伴有HU的高血壓患者的精準藥物治療。

1 對象和方法

1.1 研究對象 選取2022年8月至12月在溫州醫科大學附屬第一醫院心血管內科高血壓?？崎T診就診的高血壓患者。納入標準：①年齡≥18歲；②診斷為高血壓，排除繼發性高血壓；③初診未治療或經治療血壓未達標的高血壓患者。排除標準：①排除以下心血管疾?。撼溲孕牧λソ摺⒓毙怨诿}綜合征、心肌病、心臟瓣膜病、先天性心臟病和心房顫動；②排除甲狀腺功能不全，包括甲狀腺功能亢進癥和甲狀腺功能減退癥；③貧血；④嚴重肝腎功能不全；⑤惡性腫瘤病史；⑥嚴重胸腔積液；⑦身高、體質量超出如下范圍：120 cm≤身高≤230 cm，30 kg≤體質量≤230 kg。

共篩選高血壓患者457例，根據排除標準剔除相關病例和已控制高血壓患者，并將存在遺漏信息屬性值的樣本刪除（共268例），最終189例患者納入研究。將患者分為合并HU高血壓組（81例）和非HU高血壓組（108例）。本研究通過我院倫理委員會批準（編號：2020107）。

1.2 診斷標準和定義 本研究高血壓的定義參考 《2018 中國高血壓防治指南》[11]。動態血壓監測（ambulatory blood pressure monitoring, ABPM）診斷高血壓的標準為：24 h平均收縮壓（systolic blood pressure, SBP）/舒張壓（diastolic blood pressure, DBP）≥130/80 mmHg（1 mmHg= 0.133 kPa）；白天平均SBP/DBP≥135/85 mmHg；夜間平均SBP/DBP≥120/70 mmHg。家庭血壓監測（home blood pressure monitoring, HBPM）診斷高血壓的標準為SBP/DBP≥135/85 mmHg，與診室血壓的140/90 mmHg相對應。經治療血壓未達標的高血壓患者定義為經過生活方式改變和（或）經過降壓藥物治療后，診室血壓SBP≥140 mmHg和（或）DBP≥ 90 mmHg，和（或）家庭血壓≥135/85 mmHg，和（或）ABPM結果滿足高血壓診斷標準。

本研究中HU的定義是：在常規嘌呤飲食中，男性 空腹血清尿酸（uric acid, UA）水平高于420 μmol/L，女性空腹血清UA水平高于360 μmol/L[12]。

血流動力學分型[13]：以高出正常值1 個標準差作為血流動力學升高，將患者分為四種臨床相關的血流動力學表型：①高動力型即高心率（heart rate, HR≥80 次/min）或高心排指數（cardiac index, CI）；②大動脈高阻力型即高大動脈硬化指數（arterial stiffness index, ASI）；③外周血管高阻力型即高系統血管阻力指數（systemic vascular resistance index, SVRI）；④高容量型即高胸腔血容量飽和度（thoracic blood volume saturation,TBR）。

左心室射血分數（left ventricular ejection fraction, LVEF）正常舒張功能評估流程[14]：LVEF正?；颊咦笮氖沂鎻埞δ墚惓５闹饕獏⒖贾笜耍孩俣獍戥he’速度（室間隔e’＜7 cm/s或側壁e’＜ 10 cm/s）；②平均E/e’＞14；③左房容量指數＞ 34 mL/m2；④三尖瓣最大反流速度＞28 m/s。上述評估左心室舒張功能的四項指標中，兩個以上指標均未達到臨界值，提示左心室舒張功能正常；而兩個以上指標超過臨界值，提示左心室舒張功能異常。兩個指標未達到臨界值，則結論不可確定，建議結合臨床信息判斷；同時存在收縮期心房整體縱向應變減低提示左心室充盈壓增高，左心室舒張功能異常。

1.3 資料收集和指標檢測 對所有患者通過訪談獲得一般健康狀況，包括家族史、既往病史、用藥史、個人史、血壓、身高、體質量、飲食習慣、運動習慣等；通過實驗室檢查采集血液指標，包括血常規和血生化指標，如血清UA、總膽固醇（total cholesterol, TC）、甘油三酯（triglycerides, TG）、高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（lowdensity lipoprotein cholesterol, LDL-C）、空腹血糖（fasting blood glucose, FPG）、血清肌酐（serum creatinine, SCr）、甲狀腺功能等；通過阻抗心動圖（impedance cardiography, ICG）檢查采集血流動力學指標，超聲心動圖檢查采集心臟結構和功能指標，并進行診室血壓監測、動態血壓監測和（或）家庭血壓監測明確高血壓的診斷，以及相關繼發性高血壓的篩查。

1.4 檢測方法

1.4.1 實驗室檢查：空腹至少8 h后，次日早晨從肘前靜脈采集血液樣本并送檢。隨后分別用全自動血液細胞分析儀（Mindray BC6800）、全自動生化分析儀（Beckman Coulter AU5800）和全自動電化學發光免疫分析儀（Beckman Coulter DXI800）分析血常規、血清UA、TC、TG、HDL-C、LDL-C、FPG、SCr、甲狀腺功能等血液指標。

1.4.2 血流動力學指標采集：采用血動圖-智能高血壓分型儀（CHM P2505，山東寶利好醫療器械有限公司）進行ICG檢查。受檢者首先進行坐位及臥位血壓測量，后將兩個頸部雙聯電極分別粘貼在左右腋中延長線與頸根部左右的兩交點上，下電極位于頸根；兩個胸部雙聯電極分別粘貼在左右腋中線與劍突下沿水平線左右的兩交點上，上電極對齊劍突（見圖1）。記錄參數為：①動力參數：HR和CI；②阻力參數：ASI和SVRI；③容量參數：TBR。

圖1 血動圖HDpro?連接示意圖

1.4.3 超聲心動圖檢查：超聲心動圖檢查使用超聲系統（Vivid E95, GE Healthcare, 英國Amersham公司）。根據標準化成像方案。通過M型超聲心動圖和二維超聲心動圖測量左心房內徑、左心室舒張末內徑、室間隔厚度、左心室后壁厚度、主動脈根部內徑、升主動脈內徑、主肺動脈內徑、左心室內徑縮短分數和LVEF。在同一M型超聲心動圖圖像上測量室間隔厚度和左心室后壁厚度；胸骨旁長軸切面在二尖瓣水平測量左心室舒張末內徑和左心室收縮末內徑，左心房內徑在收縮末期即左心房最大內徑時測量；在沒有節段性室壁運動異常時，在胸骨旁左心室短軸切面乳頭肌水平測得的左心室內徑計算LVEF[15]。

1.5 統計學處理方法 采用SPSS19.0進行數據分析。計量資料符合正態分布，采用±s表示，組間比較使用t檢驗；不符合正態分布采用M（P25，P75）表示，比較采用秩和檢驗；計數資料以用頻數和百分比表示，組間比較使用χ2檢驗或Fisher精確檢驗。單因素Logistic回歸分析提示P＜0.1 的協變量被納入多因素Logistic回歸模型，以探討HU和高血壓患者左心室舒張功能減退之間的關系。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2 組患者基線資料比較 受檢者年齡18～78（45.3±10.1）歲，其中男148例，占78.31%。兩組患者基線資料見表1。與非HU組相比，HU組男性比例更高（P=0.007），年齡更?。≒＜0.001），BMI更高（P＜0.001），TG水平更高（P=0.003），SCr水平更高（P＜0.001）。兩組間血壓、膽固醇水平、FPG、左心室舒張末期內徑、左心房內徑、室間隔厚度、左心室后壁厚度、LVEF和合并疾?。òㄌ悄虿∈罚谛牟∈泛湍X卒中史）差異均無統計學意義（P＞0.05）。

表1 2組患者基線資料比較

2.2 2 組患者血流動力學特征比較 ICG檢查結果提示HU組ASI顯著低于非HU組（P=0.01），其他血流動力學指標包括BP、HR、CI、SRVI和TBR在兩組間差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

2.3 2 組患者血流動力學表型分型比較 HU組和非HU組血流動力學表型構成比例排序均為：外周血管高阻力型＞大動脈高阻力型＞高動力型＞高容量型。高血壓患者中4/5以上患者存在外周血管阻力升高和3/5以上存在大動脈阻力升高；而高動力型和高容量型比例僅約占1/3。因此，高血壓血流動力學異常機制主要與外周血管阻力升高和大動脈阻力升高相關。2組間大動脈高阻力型比例、外周血管高阻力型比例差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 2組患者血流動力學表型分型比較[例(%）]

2.4 HU和高血壓左心室舒張功能減退之間的關系 超聲心動圖指標提示，合并HU組患者左心室舒張功能減退比例顯著高于非HU組。單因素Logistic回歸分析提示左心室舒張功能減退和年齡、BMI、HU、FPG、TBR、左心房內徑、室間隔厚度、左心室后壁厚度和糖尿病史相關；將所有混淆因素中P＜0.1 的協變量納入多因素Logistic回歸模型，結果顯示，HU和高血壓左心室舒張功能減退獨立相關（調整OR=5.05，95%CI=1.87～13.58，P=0.001）。此外，年齡較大（調整OR=1.06，95%CI=1.00～1.12，P=0.039）、左心房內徑更大（調整OR=1.41，95%CI= 1.20～1.66，P＜0.001）是高血壓左心室舒張功能減退的危險因素。見表3。

表3 高血壓伴左心室舒張功能減退單因素和多因素Logistic回歸分析

3 討論

高血壓的本質是心血管綜合征，由包括遺傳和環境因素在內的多種病因所致，它是一種異質性疾病，不同高血壓患者的治療方案存在一定差異，各種類型的高血壓發病機制也不同。臨床上，醫師主要根據藥物的適應證和個人經驗對患者進行藥物的選擇和聯合應用，并沒有達到真正個體化的精準治療。隨著精準醫學的發展，在高血壓領域，除高血壓藥物基因組學的迅速發展外，一些依據臨床特點和表型的精準血壓管理方法也在不斷探索中。本研究中，我們分析了合并HU高血壓患者的臨床特點，并采用無創血流動力設備分析合并HU高血壓患者的血流動力學特征和表型，以探索依據血流動力學表型指導高血壓藥物精準選擇的可能性。

本研究提示高血壓患者中，相比非HU患者，合并HU患者的特點是男性比例高、更年輕、TG水平更高、BMI更高、SCr水平也更高。提示合并HU的男性高血壓患者常同時合并高甘油三酯血癥和超重肥胖。因此，可以認為HU是代謝綜合征的一部分。同時值得注意的是，合并HU的高血壓患者，需要更加關注腎功能，需要積極進行血壓和HU的管理，以防腎功能的進一步損害。

從血流動力學角度，血壓主要決定于心輸出量（cardiac output, CO）和體循環周圍血管阻力 （systemic vascular resistance, SVR）[1]259。隨著年齡的增加高血壓患者可呈現出不同血流動力學特征。對于年輕人而言，血流動力學改變主要表現為CO增加和主動脈硬化，體現了交感神經系統的過度激活，一般發生于男性；對于中年人（30～50歲）而言，血流動力學主要特點是SVR增加，而CO不增加；而對于老年患者而言，常伴有中心動脈的硬化和周圍動脈回波速度的增快從而導致收縮壓升高[16]。血流動力學特征的這些變化對藥物治療的選擇具有重要意義。MAHAJAN等[16]評估了45 000多例中國門診血壓升高患者的年齡和血流動力學參數之間的關系，結果提示無論男女，隨著年齡的增長，CO降低，而血管阻力和硬度增加。然而，盡管這些血流動力學參數與年齡的關系存在一個總體變化趨勢，但在相同年齡組內的男女個體中觀察到了血流動力學特征具有顯著的異質性。這表明，年齡本身并不能很好地代表真實世界中高血壓患者潛在的血流動力學紊亂。相同年齡組內個體之間血流動力學特征的差異可能暗示遺傳和表觀遺傳、環境因素以及相關危險因素對這些血流動力學的影響。作為高血壓獨立危險因素的HU，它是否會影響高血壓患者的血流動力學特征？為此，本研究采用無創血流動力學設備ICG采集高血壓患者的血流動力學指標，分析合并HU高血壓患者血流動力學特征和表型分型。已有研究證實該方法檢測的無創血流動力學指標與有創漂浮導管檢測結果相關性好，操作簡單，基本不受操作人員影響，因此能滿足多種臨床場景的需求[17-18]。

我們知道，高血壓是由一種或多種血流動力學異常引起的，包括CO、SVR和血容量升高。本研究通過血流動力學檢查結果提示，高血壓患者中4/5以上存在外周血管阻力升高和3/5以上存在大動脈阻力升高；高動力型和高容量型僅約占1/3。故本研究初步確定高血壓的血流動力學異常主要與外周血管阻力和大動脈阻力升高相關。本研究中，HU有影響到未控制高血壓患者的血流動力學特征；合并HU組ASI顯著低于非HU組，表現為大動脈高阻力型占比有低于非HU組傾向，外周血管高阻力型占比有高于非HU組傾向。因此，本研究結果將有助于指導臨床上高血壓患者藥物的精準使用。依據血流動力學指導高血壓精準用藥，近年來國內外已有相關研究報道[13，19-20]。LU等[13]在102例成人高血壓患者的研究中發現，接受β受體阻滯劑治療可以使患者CI顯著降低，從而改善高動力型高血壓，使用噻嗪或噻嗪類利尿劑治療可以使患者TBR顯著降低而改善高容量型高血壓，鈣通道阻滯劑治療可以使患者AS和SVRI均顯著降低，腎素血管緊張素系統抑制劑（RASi）治療可以使患者SVRI顯著降低。提示在阻抗心動圖指導下，可以對高血壓患者進行精準的藥物選擇，從而更有效地控制高血壓、提高患者服藥的依從性和高血壓的控制率。鑒于這些研究報道，并依據本研究結果，我們應該優先選擇能夠改善大動脈阻力和外周血管阻力的藥物，如鈣通道阻滯劑和RASi的聯合使用或者兩者的單片復方制劑進行更好地控制血壓；尤其是對于合并HU的高血壓患者，更是建議首選RASi，起到更好地降壓降UA作用，從而保護心腎功能。

本研究提示，調整相關協變量后，HU和高血壓左心室舒張功能減退獨立相關，既往已有研究者對UA水平和左心室舒張功能不全進行研究，如有研究提示在射血分數保留的心功能不全患者中，血清UA水平與女性左心室肥厚和舒張功能不全有關，而與男性無關[21]；GEORGIOPOULOS等[22]在血清UA水平正常的高血壓患者中發現，血清UA水平與男女舒張功能不全存在獨立相關，并且與女性舒張功能不全的嚴重程度相關。但這些研究并沒有明確HU和高血壓患者左心室舒張功能減退之間的關系，故本研究補充了之前的研究結果，證實了HU是高血壓左心室舒張功能減退的獨立危險因素。當心室主動舒張功能嚴重障礙時可導致舒張性心力衰竭，而單純的舒張性心力衰竭即射血分數保留的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction, HFpEF）在臨床上占近50%[23]，高血壓被認為是血管疾病相關的HFpEF的重要病因。左心室充盈、擴張及舒張功能異常是HFpEF伴高血壓患者的早期表現。因此，合并HU高血壓患者應該進行早期診斷，早期干預，這對于防治HFpEF發生發展、降低心力衰竭發病率和心血管病死亡率是非常有臨床意義的。

本研究對門診高血壓患者的個體化治療具有重要意義。在藥物治療選擇方面，通過ICG采集高血壓患者的血流動力學指標，能夠指導不同患者降壓藥物的精準治療，進行更合理的藥物聯合治療，減少不合理用藥所帶來的不良反應。同時，ICG報告可成為醫師與患者溝通和教育的工具，使他們了解與高血壓相關的血流動力學異常以及選擇降壓治療的理由，提高患者服藥的依從性，從而提高高血壓的治療率和控制率。因此，在邁向精準醫學的過程中，深入了解伴有HU高血壓患者發生的血流動力學變化，可能會在基于血流動力學參數升高的更個性化治療選擇中發揮作用。本研究發現的合并HU高血壓患者血流動力學特點，有助于臨床降壓藥物的選擇—首選RASi，優先聯合鈣離子阻滯劑，非必要不優先選擇利尿劑。

本研究尚存在一些潛在的局限性。首先，我們入組的是初診未治療或經治療血壓未達標的高血壓患者，雖然已經藥物治療后可能會改變血流動力學表型，但我們的結果代表了參與者在門診檢查時的血流動力學狀態，無論他們服用何種藥物，這都有助于根據血壓未達標患者的潛在血流動力學紊亂來指導降壓藥物治療開始或降壓藥物調整。其次，這是一項單中心、入組人數相對較少的研究，今后仍需擴大研究人數或進行多中心研究，并進行性別亞組、不同年齡亞組分析，進一步明確合并HU高血壓患者血流動力學特征和表型分型，以更好地指導臨床藥物的精準選擇。

綜上所述，本研究表明，合并HU男性高血壓患者常同時伴有高甘油三酯血癥和超重肥胖，并伴有Scr水平的升高。合并HU高血壓組ASI顯著低于非HU高血壓組；高血壓血流動力學異常主要表現為外周血管阻力和大動脈阻力的升高。同時，本研究還提示HU和高血壓左心室舒張功能減退獨立相關。本研究結果將有助于指導臨床上伴有HU高血壓患者的精準藥物治療。