艾考糊精腹膜透析液的臨床優勢及應用進展

楊倩，周竹

1.云南省慢性腎病臨床醫學研究中心，云南昆明 650032；2.昆明醫科大學第一附屬醫院腎臟內科，云南昆明 650032

腹膜透析（peritoneal dialysis，PD）是終末期腎臟病（end-stage renal disease，ESRD）患者居家行腎臟替代治療的重要治療方式。據2018年統計，在世界范圍內，接受長期透析的患者中有11%接受了PD治療，其中超過一半的PD患者來自于中國、墨西哥、美國和泰國[1]。而且隨著近年來PD技術的不斷發展與革新，其相關并發癥的發生率逐漸降低，長期生存率目前也與血液透析相當[2]。PD以腹膜透析液為媒介，通過腹膜透析液中滲透劑所形成的滲透壓完成對體內尿毒癥毒素以及多余水分的清除，另外，腹膜透析液中還包含緩沖劑及電解質，可調節機體的酸堿平衡，糾正電解質紊亂。

目前最常用的腹膜透析液為以葡萄糖作為滲透劑的，其可用于各種模式的PD治療。但葡萄糖分子量小，易被吸收，從而導致其誘導的滲透梯度難以維持較長時間，進一步引起超濾能力下降、透析不充分。并且葡萄糖吸收后會加重ESRD患者的葡萄糖負荷，使得ESRD患者糖脂代謝受到影響，增加其心血管事件的發生率和死亡率。此外，葡萄糖腹膜透析液是一種非生物相容性的腹膜透析液，在使用時會產生許多葡萄糖降解產物（glucose degradation products，GDPs）和糖基化終末產物（advanced glycation end products，AGEs），長期使用會損害腹膜的結構和功能，引發腹膜纖維化，也會刺激腹膜炎癥因子的生成[3-4]。艾考糊精腹膜透析液作為一種新型腹膜透析液，已在國外使用多年，積累了大量臨床應用經驗。本文就近年來關于艾考糊精腹膜透析液的臨床應用及相關研究進展作一綜述。

1 艾考糊精腹膜透析液的臨床應用優勢

1.1 增加液體與溶質清除

PD主要是通過腹膜毛細血管上分布的孔隙來進行液體和溶質交換的，葡萄糖腹膜透析液形成晶體滲透壓，主要通過腹膜毛細血管上的超小孔（水通道）和小孔來進行超濾。葡萄糖分子量小，在長留腹時易被腹膜吸收，引起滲透壓梯度下降，導致超濾下降，甚至出現逆滲透。而艾考糊精腹膜透析液形成的是膠體滲透壓，主要通過腹膜毛細血管上的小孔來清除液體，其相較于葡萄糖分子量較大，不易被腹膜吸收，因此在長留腹時可維持穩定的滲透梯度，超濾功能持久[5]。臨床研究顯示，常見的AQP1基因rs2075574位點突變與PD超濾有關，該位點的TT基因型攜帶者的平均凈超濾水平低于CT和CC基因型攜帶者，且TT基因型攜帶者較CT、CC型基因攜帶者具有更高的死亡風險或技術失敗綜合風險，但是使用艾考糊精腹膜透析液可以減輕這種風險變體的影響[6]。最早在1994年，艾考糊精腹膜透析液在液體超濾能力方面優于葡萄糖腹膜透析液這一觀點就已經被證實過[7]。后來，我國一項關于艾考糊精腹膜透析液的全國多中心臨床試驗顯示，艾考糊精腹膜透析液長留腹期間具有較高的超濾量，且肌酐和尿素氮的清除均明顯高于葡萄糖組，并且患者轉運速度越高，超濾量改善效果越好[8-9]。一項薈萃分析也顯示了與葡萄糖腹膜透析液相比，使用艾考糊精腹膜透析液作為長留腹透析液，容量超負荷的風險顯著降低，且可在中短期改善小分子溶質（尿素氮、肌酐）和鈉離子的清除率[10]。由此可見，艾考糊精腹膜透析液尤適用于高/高平均轉運的超濾衰竭的患者。

1.2 良好的生物相容性及技術生存率

葡萄糖腹膜透析液生物相容性差，在使用時會產生許多GDPs和AGEs，GDPs會誘導間皮細胞凋亡，誘導轉化生長因子β及血管內皮生長因子的生成，導致腹膜間質纖維化及腹膜增厚，AGEs的沉積會引發局部及系統性的炎癥反應并增加血管的通透性，GDPs和AGEs兩者共同作用還會誘導血管病變及新血管生成[3-4,11]。所以長期使用葡萄糖腹膜透析液會損害腹膜的結構，破壞腹膜的功能，最終引起腹透技術的失敗。而艾考糊精腹膜透析液使用過程中產生的GDP和AGE含量較低，生物相容性較好。在一項動物實驗研究中就發現，與使用葡萄糖腹膜透析液進行腹腔注射的大鼠相比，使用艾考糊精腹膜透析液的大鼠腹膜纖維化及腹膜新血管生成的情況明顯減少[12]。戴慧莉等[13]研究證實，使用艾考糊精腹膜透析液，可使血管內皮生長因子的呈現率顯著降低，提示艾考糊精腹膜透析液可降低腹膜新生血管化程度。Chow等[14]研究也證實PD患者如果在腹膜炎期間使用艾考糊精腹膜透析液可以更好地進行超濾和液體控制，這也說明了艾考糊精腹膜透析液對于維持腹膜對感染的防御能力方面具有優勢。研究表明，使用艾考糊精腹膜透析液作為長留腹透析液，技術失敗的風險顯著降低（降低38%和40%）[15-16]。但一項薈萃分析顯示在技術生存率方面，艾考糊精腹膜透析液與葡萄糖腹膜透析液無顯著差異[10]，但這有可能是因為在這些試驗中葡萄糖組使用了較高濃度的葡萄糖腹膜透析液或者艾考糊精腹膜透析液，也可能是因為入組試驗的患者大多傾向于堅持PD治療，不太可能發生在PD技術上失敗的情況，而引起混淆和誤差。所以總的來說，相較于葡萄糖腹膜透析液，艾考糊精膜析液的生物相容性更好，可更好的保護腹膜，減少腹膜炎癥的發生，提高腹透技術生存率。

1.3 改善糖脂代謝

使用傳統葡萄糖腹膜透析液時，持續性腹膜透析患者每日葡萄糖總吸收量為100～200g[17]，體內長期葡萄糖負荷會引起并加重ESRD患者的代謝紊亂和心血管事件的發生[18]。一項薈萃分析顯示，在中長期（3個月～2年）PD治療患者中，使用艾考糊精腹膜透析液作為長留腹透析液，可顯著減少葡萄糖的暴露量（-45g/d）及吸收量（-42g/d）[10]。一項臺灣的隊列研究證實PD患者比血液透析患者患新發糖尿病的風險更高，而在PD患者中，使用艾考糊精腹膜透析液長留腹的患者與使用葡萄糖腹膜透析液進行長留腹的患者相比，其新發糖尿病的風險降低34%[19]。一項巴西的RCT研究也證實使用艾考糊精腹膜透析液作為長留腹透析液治療90d后，患者的空腹血糖水平和糖化血紅蛋白水平均有下降趨勢，胰島素水平及胰島素抵抗指數也顯著降低[20]。艾考糊精腹膜透析液的使用不僅降低PD患者葡萄糖負荷，還有利于改善血脂指標。一項薈萃分析發現在長期接受艾考糊精腹膜透析液治療的患者中，其總膽固醇和甘油三酯水平都比使用葡萄糖腹膜透析液的患者更低，而在短期治療的患者中，游離脂肪酸水平更低[21]。另一項薈萃分析也顯示使用艾考糊精腹膜透析液可改善PD患者的血脂水平，尤其是總膽固醇水平[10]。總的來說，使用艾考糊精腹膜透析液有利于改善PD患者的血糖控制、胰島素抵抗和脂質代謝，有利于降低其新發糖尿病的風險，對于患有糖尿病、合并肥胖及代謝綜合征的PD患者尤為適用。

1.4 保護殘存腎功能

殘存腎功能對于ESRD患者來說至關重要，是決定其預后的重要因素。目前已有相關研究顯示相比較葡萄糖腹膜透析液，使用艾考糊精腹膜透析液能更好保存殘余尿量和殘余腎功能[22-23]。一項薈萃分析也顯示，艾考糊精腹膜透析液在改善PD患者容量控制及在中短期改善溶質清除率時，均不以影響殘余腎功能為代價，不論治療時間的長短，患者的殘余腎功能在艾考糊精和葡萄糖組間差異均無統計學意義[10]。艾考糊精腹膜透析液可有效改善液體超濾，使用過程中產生較少的GDPs和AGEs，生物相容性較好，這些都可能是其能有效保護殘存腎功能的原因，但關于艾考糊精腹膜透析液對殘腎功能的影響方面，未來仍需大量的進一步的研究來證實。

1.5 降低心腦血管疾病發病及死亡風險

在PD患者的死因中，心腦血管事件占40%～60%，腹透期間超濾不充分、糖脂代謝紊亂加上患者原本的心血管合并癥如高血壓等，這些都會使得PD患者心腦血管事件的發生率增加，最終導致其死亡風險上升[2]。研究顯示，長期使用艾考糊精腹膜透析液作為長留腹透析液，可降低26%的充血性心力衰竭的發生風險[24]，還可降低心房顫動50%的發生風險[25]，降低24%的腦卒中發生風險[26]。研究顯示，艾考糊精腹膜透析液可以調整膽固醇比例，可能以不同于他汀的方式改善腹透患者致動脈粥樣硬化的脂質譜[27]。也有一些研究顯示艾考糊精腹膜透析液可以在保護殘余腎功能的基礎上，改善PD患者的左心功能，降低左心室質量指數，并且可在PD開始的1年內有效維持左心室射血分數，而且越早開始使用艾考糊精腹膜透析液，其心功能改善效果越佳[28-29]。Orihuela等[30]研究顯示艾考糊精腹膜透析液可能有助于交感神經活動的恢復，從而減少ESRD患者心腦血管事件的發生。研究顯示，使用艾考糊精腹膜透析液，PD患者死亡風險可降低51%，尤其是對于高/高平均轉運以及合并糖尿病的患者，艾考糊精腹膜透析液在生存率上顯現的優勢明顯[10]。一項研究使用艾考糊精腹膜透析液的患者死亡率顯著降低20%，并且如果在啟動PD治療180d內開始使用艾考糊精腹膜透析液，患者死亡率降低更為明顯，可達36%[31]?？傊?，艾考糊精腹膜透析液可減少ESRD患者心腦血管事件的發生，降低其死亡風險，對于PD合并心力衰竭的患者，推薦使用[32]。

2 艾考糊精腹膜透析液的安全性

Yoon等[33]研究顯示艾考糊精組的PD患者腹腔流出液中的CA125和白細胞介素-6的水平較葡萄糖組高，可能提示艾考糊精腹膜透析液有助于腹膜間皮細胞的生成，保存腹膜結構與功能，林愛武等[34]研究也顯示了相似的觀點。但也有研究顯示艾考糊精腹膜透析液因為其更高的白細胞介素-6水平，可能與腹膜炎的發生有一定的關系[35]。但是一些研究又表明使用艾考糊精腹膜透析液并不增加PD患者的腹膜炎發生率[14,36]，這一方面存在爭議。我國一項多中心研究顯示艾考糊精組與葡萄糖組兩組不良事件發生率無明顯差異[8]，一項薈萃分析也顯示艾考糊精組與葡萄糖組兩組腹膜炎發生率、住院率及不良事件發生率均無明顯差異[10]。目前使用艾考糊精腹膜透析液可能出現的不良事件中以皮膚病變最為常見，其發生率為7.8%～17%，這可能是一種過敏反應，是可逆的，停藥后皮損即可消失[37]。雖然目前關于艾考糊精腹膜透析液是否引起腹膜炎發生率增加的觀點尚存在爭議，但總的來說，艾考糊精腹膜透析液的使用仍被認為是具有安全性的。

3 艾考糊精腹膜透析液的劣勢和應用時需注意的問題

艾考糊精是從淀粉中提取出的一種葡萄糖聚合物，因此對淀粉基類聚合物和（或）艾考糊精過敏的患者、對麥芽糖或異麥芽糖不耐受和糖原貯積病的患者來說艾考糊精腹膜透析液是禁止使用的。在PD治療過程中，部分艾考糊精會被機體吸收后代謝為低聚糖，可能會影響基于使用葡萄糖脫氫酶吡咯喹啉醌、葡萄糖染色氧化還原酶和葡萄糖脫氫酶黃素腺嘌呤二核苷酸技術所檢測的血糖水平，造成血糖讀數假性升高，甚至使得非常危險的低血糖癥難以被識別，所以在使用艾考糊精腹膜透析液的過程中，應特別關注這一點[38]。研究表明，艾考糊精在臨床檢驗過程中會和作為血淀粉酶作用底物的寡糖相競爭，從而干擾血淀粉酶活性的測定[39]。此外，使用艾考糊精腹膜透析液還可能引起體內血清堿性磷酸酶水平升高、低鈉血癥和低氯血癥等情況的發生，在臨床使用過程中需注意識別和監測。

4 總結與展望

腹膜透析液是PD治療成功的關鍵，目前艾考糊精腹膜透析液使用的有效性與安全性已在國內前瞻性臨床注冊研究以及大量國外臨床研究中得到驗證。對于高/高平均轉運、合并糖尿病、腹膜超濾衰竭及容量負荷過多而超濾不足的患者，艾考糊精腹膜透析液提供了一種更為有效的治療手段。但關于艾考糊精腹膜透析液是否可改善殘余腎功能、減少腹膜炎的發生率以及改善PD患者遠期預后等方面仍需進一步大規模的研究來證實，來為艾考糊精腹膜透析液的臨床合理應用提供更加豐富的證據。